Articles / Januar 21, 2022

Können FT3-Werte die Erkennung von Entzündungen oder Katabolismus und Unterernährung bei Dialysepatienten erleichtern? | Nefrología

INTRODUCTION

Eine veränderte Schilddrüsenfunktion bei euthyreoten Patienten mit schwerwiegenden Erkrankungen wurde mit einem geringeren Überleben in Verbindung gebracht. Wir sprechen vom Low-T3-Syndrom, um Veränderungen der Schilddrüsenfunktion zu beschreiben, die einen hohen Prozentsatz der Bevölkerung betreffen (bis zu 75 % der hospitalisierten Patienten)1 und mit einer Abnahme von FT3, normalem oder leicht erniedrigtem freien T4 (FT4) und normalem Thyreotropin (TSH) einhergehen. Diese Veränderungen werden als Anpassungsmechanismus des Körpers an eine Krankheit interpretiert und treten auf, wenn die periphere Umwandlung von T4 und FT3 abnimmt, ohne dass eine schilddrüsenspezifische Erkrankung vorliegt. Eine hohe Prävalenz niedriger FT3-Werte wurde auch bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) ohne Schilddrüsenerkrankung in der Vorgeschichte beschrieben,2 und FT3-Werte wurden als unabhängige Prädiktoren für die Mortalität sowohl bei Hämodialyse- (HD)3 als auch bei Peritonealdialyse- (PD)4 Patienten identifiziert. Es ist nicht bekannt, ob die Ursache für diese Verringerung des FT3-Spiegels lediglich ein physiologischer Anpassungsmechanismus ist, der den Ausgangsstoffwechsel reduziert, wenn eine Krankheit vorliegt, oder ob es sich um eine Veränderung handelt, die mit CKD oder Dialyse zusammenhängt und deren Korrektur dazu beitragen könnte, das Überleben dieser Patienten zu verbessern. Der FT3-Spiegel kann bei CKD-Patienten aufgrund verschiedener Mechanismen niedrig sein, z. B: 1) Unterernährung: Eine verringerte Nahrungsaufnahme könnte zu einer Verringerung der Umwandlung von T4 in FT3 führen und schließlich die Energieleistung verringern und den Proteinkatabolismus stoppen; 2) Entzündungen: Bei CKD kommt es zu chronischen Entzündungen, die auch mit dem Rückgang von FT3 während der Dialyse in Verbindung gebracht werden können;4,5 3) Nierenversagen an sich: Dies wird durch die Anhäufung urämischer Toxine verursacht, die die Schilddrüsenfunktion verändern, wie z. B. die metabolische Azidose oder eine Abnahme der Jodausscheidung, oder durch Veränderungen im Zusammenhang mit Dialysetechniken wie die Verwendung von Heparin während der HD oder geringe Verluste von T4 oder T3 im Peritonealabfluss.2 Daher könnte eine reduzierte Schilddrüsenfunktion bei Dialysepatienten ein Marker für Unterernährung und Entzündung sein oder sekundär mit chronischem Nierenversagen oder der verwendeten Dialysetechnik zusammenhängen.

Das Hauptziel dieser Studie bestand darin, die Häufigkeit des T3-Syndroms bei stabilen Dialysepatienten (HD und PD) und dessen Zusammenhang mit den verschiedenen Markern für Unterernährung und Entzündung zu untersuchen.

MATERIAL UND METHODE

Es handelt sich um eine deskriptive Querschnittsstudie, an der chronische Dialysepatienten (32 in HD und 11 in PD) im Allgemeinen Krankenhaus von Segovia im April 2008 teilnahmen. Alle Patienten befanden sich seit mindestens 3 Monaten in chronischer Dialyse und waren aus klinischer Sicht stabil. „Als stabil“ wurde definiert, dass im Monat vor der Studie keine Krankenhauseinweisungen, interkurrenten Infektionen oder Krankheiten verzeichnet wurden. Elf Patienten wurden später aus der Studie ausgeschlossen: Vier aufgrund einer zuvor festgestellten Schilddrüsenerkrankung und sieben, die Medikamente einnahmen, die die Schilddrüsenfunktion beeinträchtigen könnten.

Das TSH, FT4 und FT3 des Querschnitts wurden mittels elektrochemilumineszenzbasierter Immunoanalyse (ECLIA) mit einem E170-Analysegerät (Roche Diagnostics, Mannheim, Deutschland) gemessen. Die Empfindlichkeit der TSH-, FT4- und FT3-Tests betrug 0,005 mcU/l, 0,3 pmol/l bzw. 0,4 pmol/l. Die Referenzwerte waren: TSH 0,4-5mcU/l, FT4 11-23pmol/l und FT3 3,9-6,8pmol/l. Zum Ausschluss von Autoimmunerkrankungen wurden antithyreote Antikörper (Anti-TPO und Anti-TG) mit einem Immunabsorptionstest (Aeskulisa Aesku Diagnostics, Deutschland) gemessen (Werte über 150U/ml für Anti-TPO bzw. 50U/ml für TG wurden als positiv angesehen). Gleichzeitig wurden die biochemischen und hämatologischen Parameter, die mit Ernährung und Entzündung in Zusammenhang stehen, untersucht: Albumin, Präalbumin, Transferrin, Cholesterin, Hämatokrit, Kreatinin, pH-Wert, Bikarbonat und C-reaktives Protein (CRP), wobei die in unserem Krankenhaus üblichen Labormethoden verwendet wurden. Die Werte des Wachstumshormons (GH) und des insulinähnlichen Wachstumsfaktors (IGF-1) wurden ebenfalls mittels Radioimmunoassay in einem Referenzlabor ermittelt. Die Werte sind in ng/ml angegeben. Die Untersuchungen wurden vor der ersten Dialysesitzung der Woche durchgeführt; Patienten, die sich am Nachmittag einer Dialyse unterziehen mussten, wurden angewiesen, vorher mindestens vier Stunden zu fasten.

Die durchschnittliche Kalorien- und tägliche Proteinzufuhr wurde anhand der dreitägigen Ernährungserhebung (Softwareprogramm Dietsource 3.0 NovartisÆ) ermittelt und entsprechend dem Idealgewicht des Patienten korrigiert. Der prozentuale Anteil an Fetten und Kohlenhydraten wurde ebenso erfasst wie die Natrium-, Kalium- und Phosphoraufnahme.

Der Ernährungszustand des Patienten wurde anhand anthropometrischer Messungen bewertet, die Mitte der Woche nach der Dialyse unter Verwendung von Standardtechniken6 durchgeführt wurden und Folgendes umfassten: Größe, Gewicht, Body-Mass-Index (BMI), Trizeps-Skinfold (TSF), Armumfang (AC) und Armmuskelumfang (AMC). Die Ergebnisse wurden standardisiert, indem für jeden Fall der Prozentsatz im Verhältnis zum 50. Perzentil der Daten berechnet wurde, die aus einer Population normaler spanischer Erwachsener gleichen Alters und Geschlechts gewonnen wurden,7,8 wobei als mittelschwere Defizite jene Fälle angesehen wurden, die über 80 % der normalen Population lagen.

Um eine genauere Bewertung des Ernährungszustands und der Körperzusammensetzung zu erhalten, wurde Mitte der Woche nach der Dialyse eine Bioimpedanz-Vektoranalyse (BIVA) durchgeführt (Vectorial BIA 101; Akern, Florencia, Italien) durchgeführt, bei der Widerstand (R), Reaktanz (Xc), Phasenwinkel (PA), Natrium-Kalium-Austausch (I Na/K), Gesamtkörperwasser (TBW), extrazelluläres Wasser (ECW), intrazelluläres Wasser (ICW), Zellmasse, Zellmassenindex (Zellmasse/Höhe2) (BCMI), Fettmasse (FM), fettfreie Masse (FFM) und Muskelmasse gemessen wurden. Diese Daten wurden mit den Werten normaler Probanden gleichen Alters und Gewichts verglichen.9

Komorbidität wurde anhand des Charlson-Index, modifiziert von Beddhu, geschätzt.10 Die Dialysedosis wurde durch Berechnung des KT/V gemessen, und die Proteinzufuhr wurde auf der Grundlage der normalisierten Proteinkatabolischen Rate für das aktuelle Gewicht (nPCR) geschätzt.

Statistische Analyse

Die statistische Analyse wurde mit dem SPSS-Softwarepaket, Version 11.0 für Windows, durchgeführt. Die Werte wurden als Prozentsätze oder Durchschnittswerte ± SD ausgedrückt; ein Wert von p

ERGEBNISSE

Die klinischen Merkmale der 32 Patienten sind in Tabelle 1 zu finden. Das durchschnittliche KT/V bei HD lag bei 1,6 ± 0,27, und bei PD betrug das durchschnittliche wöchentliche KT/V 2,07 ± 0,27.

Die durchschnittlichen Schilddrüsenhormonwerte waren wie folgt: TSH 2,2 ± 1,5mcU/ml, FT4 14,7 ± 2,3pmol/l und FT3 4,0 ± 0,71pmol/l. Nur zwei Patienten (6,3 %) wiesen niedrige FT4-Werte und zwei weitere Patienten einen erhöhten TSH-Wert auf, während 17 Patienten (53,1 %) niedrige FT3-Werte aufwiesen. Es wurde keine Korrelation zwischen den FT3-, FT4- und TSH-Werten festgestellt. Kein Patient wies antithyreotoxische Antikörper auf. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den FT3-Werten je nach Geschlecht (4,2 ± 0,7 für Männer vs. 3,8 ± 0,6 für Frauen; ns); die FT3-Werte waren bei PD signifikant höher als bei HD (4,5 ± 0,4 vs. 3,8 ± 0,7; p = 0,016). Es gab keine Unterschiede in den FT3-Werten in Abhängigkeit von der Art der Dialyse. Allerdings wiesen PD-Patienten höhere TSH-Konzentrationen auf (3,5 ± 1,3 vs. 1,7 ± 1,3mcU/ml; p = 0,002), und auch der BMI war bei PD-Patienten höher als bei HD-Patienten (30,6 ± 3,3 vs. 24,8 ± 4,4; p = 0,002).

Um festzustellen, womit die Abnahme von FT3 in der Dialyse zusammenhängt, haben wir die klinischen, soziodemographischen, analytischen, anthropometrischen und BIVA-Daten von Patienten mit niedrigem FT3 mit den in unserem Labor ermittelten Normalwerten verglichen (

DISKUSSION

In letzter Zeit, wurden bei einem hohen Prozentsatz von Dialysepatienten niedrige FT32-4-Werte beschrieben, die nicht durch eine Schilddrüsenerkrankung verursacht werden, sondern das Ergebnis einer verschlechterten peripheren Umwandlung von FT4 in FT3 sind. Dieses Phänomen ist möglicherweise mit anderen Fällen vergleichbar, die bei verschiedenen chronischen oder akuten Erkrankungen1 beschrieben wurden, und wird als euthyreotes Sick-Syndrom oder Low-T3-Syndrom bezeichnet. CKD unterscheidet sich jedoch von den übrigen Fällen des euthyreoten Sick-Syndroms, da es nicht mit einem Anstieg des reversen T3 (rT3) einhergeht.11 Dies liegt daran, dass trotz der Tatsache, dass die rT3-Clearance bei Nierenpatienten geringer ist, eine Umverteilung von rT3 aus dem vaskulären in den extravaskulären Raum und eine Zunahme der rT3-Aufnahme in den Zellen zu erfolgen scheint.

Unsere Daten bestätigen die hohe Inzidenz von Patienten mit niedrigen FT3-Spiegeln (53 %), die sich einer Dialyse unterziehen und bei denen keine Schilddrüsenerkrankung bekannt ist, was wahrscheinlich auf eine mangelhafte periphere Umwandlung von T4 und FT3 zurückzuführen ist, da die FT3-Spiegel nicht mit den FT4- oder TSH-Spiegeln korrelierten. Es wurde vermutet, dass die Anhäufung urämischer Toxine oder eine metabolische Azidose zu einem Rückgang von FT3 beitragen kann.12 Wir fanden keinen Zusammenhang zwischen pH- und Bikarbonatwerten und FT3-Werten. Wir fanden auch keine Korrelation mit der mittels KT/V gemessenen Dialysedosis oder mit der Zeit, die die Patienten in der Dialyse verbracht hatten. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Dialysedosen unserer Patienten im Allgemeinen hoch waren (die durchschnittliche KT/V der HD-Patienten lag bei 1,6 ± 0,27 und die durchschnittliche wöchentliche KT/V der PD-Patienten bei 2,07 ± 0,27) und die Azidose relativ gut korrigiert wurde (pH 7,34 ± 0,6 und Bikarbonat 22,7 ± 2,8). Im Hinblick auf die Art der Dialyse stellten wir fest, dass PD-Dialysepatienten höhere FT3-Werte aufwiesen, was den erwarteten Ergebnissen leicht widerspricht, da bei PD größere Verluste von T4 und T3 im Abfluss zu erwarten sind.13 Es wurde jedoch auch nachgewiesen, dass diese Verluste minimal sind: Weniger als 10μg T4 und weniger als 0,1μg T3 pro Tag, was weniger als 10 % bzw. 1 % in Bezug auf die T4- und T3-Produktionsrate entspricht. Somit bestätigen unsere Ergebnisse, dass die fehlende periphere Umwandlung als Reaktion auf die Mangelernährung viel wichtiger ist als der peritoneale Verlust, und im Fall dieser Studie verzeichneten die PD-Patienten bessere Ernährungsergebnisse, einschließlich eines höheren BMI. Wir stimmen mit den Ergebnissen anderer Autoren überein und gehen davon aus, dass der Rückgang von FT3 bei Dialysepatienten hauptsächlich eine adaptive Reaktion des Körpers auf die Krankheit ist, mit dem Ziel, den Ausgangsstoffwechsel zu reduzieren und Katabolismen zu vermeiden.2 Bei chronischen Krankheiten ist es manchmal schwierig festzustellen, ob der Rückgang von FT3 durch die Krankheitsaktivität oder die mit der Krankheitsaktivität verbundene Mangelernährung verursacht wird. Die Schilddrüsenfunktion wird nicht nur durch das Fasten, sondern auch durch die Zusammensetzung der Nahrung verändert; daher führt eine Verringerung der Kohlenhydratzufuhr zu einer stärkeren Verringerung von FT3 als eine Verringerung der Proteinzufuhr. Eine unzureichende Kalorienzufuhr, selbst bei ausreichender Proteinzufuhr, kann das „euthyreote Sick-Syndrom“ verursachen.14 Wir fanden keine Korrelation zwischen den FT3-Werten und der Gesamtkalorienzufuhr (kcal/Tag) oder der korrigierten Kalorienzufuhr entsprechend dem Ideal- oder Ist-Gewicht. Wir fanden auch keine Unterschiede in der Zusammensetzung der Ernährung zwischen Patienten mit normalem und erniedrigtem FT3 und sind daher nicht bereit, die Hypothese zu unterstützen, dass eine Abnahme von FT3 bei Dialysepatienten auf eine unzureichende Aufnahme zurückzuführen ist. Wir fanden jedoch einen Zusammenhang zwischen den FT3-Spiegeln und einigen biochemischen und anthropometrischen Parametern der Unterernährung, wie Präalbumin, Transferrin, BMI, AC, AMC oder Muskelmasse, die mittels Bioimpedanz gemessen wurden. Es scheint also, dass der FT3-Spiegel mit Unterernährung, nicht aber mit mangelnder Kalorienzufuhr zusammenhängt. Außerdem fanden wir eine umgekehrte Korrelation mit den CRP-Werten. Während einer Infektion oder Sepsis kommt es durch verschiedene Mechanismen zu einer Verringerung der Schilddrüsenhormone, die jedoch im Wesentlichen auf eine Abnahme der peripheren Umwandlung von FT4 in T3 zurückzuführen ist. Die Verringerung der Schilddrüsenhormone hängt mit dem Schweregrad des Prozesses zusammen15 und scheint zumindest teilweise durch Zytokine vermittelt zu werden.16,17 Die chronische Entzündung, die bei CKF auftritt, scheint auch mit einer Verringerung von FT3 bei HD verbunden zu sein.4,5 In Studien von Zocalli et al. wurde bei beiden Arten von Dialysepatienten im Vergleich zu gesunden Probanden eine Verringerung der FT3-Werte festgestellt; sie weisen auch darauf hin, dass die FT3-Werte umgekehrt mit den Werten von Interleukin 6 und CRP korrelieren. Es sollte auch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass der Rückgang von FT3 auf eine Erkrankung oder das Alter zurückzuführen ist, das mit einer Verringerung des Ausgangs-Energiestoffwechsels einhergeht; in unserer Studie fanden wir jedoch keine Korrelation zwischen FT3 und Alter oder Komorbidität im Allgemeinen, jedoch gab es eine Korrelation mit den Entzündungsparametern.

In jüngster Zeit hat die International Society of Renal Nutrition and Metabolism (ISRNM)18 vorgeschlagen, den Begriff „Mangelernährung“ durch „Protein-Energie-Verschwendung“ (PEW) zu ersetzen, um diese Situation bei Dialysepatienten zu definieren, da „Mangelernährung“ im engeren Sinne des Wortes „unzureichende Zufuhr“ bedeutet und die bei diesen Patienten häufig zu beobachtende Situation ein veränderter Stoffwechsel ist (übermäßiger Stoffwechsel oder fehlender Anabolismus), der durch Entzündungszytokine gefördert wird und zum Verlust von Proteinen oder Energiespeichern führt. Wir gehen davon aus, dass ein Rückgang von FT3 ein Anpassungsmechanismus des Körpers ist, um sich gegen einen Proteinverlust zu wehren, der nicht durch eine mangelnde Zufuhr, sondern durch eine Entzündung oder den Mangel an anabolisierenden Substanzen, die mit CKF einhergehen, verursacht wird. Vor diesem Hintergrund sind die Ergebnisse einer von Lim et al.2 durchgeführten Studie interessant, denn obwohl FT3-Dosen, die normalen Probanden verabreicht wurden, den Eiweißhaushalt nicht veränderten, kam es bei HD-Patienten mit niedrigen FT3-Werten zu einem verstärkten Katabolismus. Diese Daten deuten darauf hin, dass Patienten, bei denen die periphere Umwandlung von T4 in FT3 abnimmt, sich gegen eine katabole Situation wehren und dass T3 die Proteinunterernährung durch einen erhöhten Katabolismus verschlimmern würde.

Derzeit gibt es noch keinen zuverlässigen Marker für die Muskelmasse und den Proteinkatabolismus bei Dialysepatienten, da die Bildung von Serumkreatinin oder Harnstoff von der Dialysedosis beeinflusst werden kann. Nach den Empfehlungen der ISRNM18 sollte der Verlust an Muskelmasse in die PEW-Kriterien aufgenommen werden, da er sowohl klinisch als auch prognostisch sehr wichtig sein kann. In Anbetracht der guten Korrelation, die in unserer Studie zwischen FT3-Spiegeln und Muskelmasse festgestellt wurde, und unter Berücksichtigung der Tatsache, dass FT3 bei katabolen Erkrankungen wahrscheinlich schnell variiert, schlagen wir vor, dass FT3-Spiegel als Frühindikator für Katabolismus und als Marker zur Messung des Ansprechens auf bestimmte Therapien, die darauf abzielen, verwendet werden sollten, z. B. zur Bewertung des Ansprechens auf Nahrungsergänzungsmittel oder anabole Substanzen.

ZUSAMMENFASSUNG

Die Hälfte unserer Dialysepatienten wies verminderte FT3-Werte im Serum auf, ohne dass sich TSH oder FT4 verändert hatten (Low-FT3-Syndrom). Dieser Rückgang scheint auf eine gestörte periphere Umwandlung von FT4 in FT3 zurückzuführen zu sein. Diese Werte korrelieren grundsätzlich mit Unterernährung und Entzündungsparametern und könnten als ein früher Marker für Katabolismus oder PEW angesehen werden.