Treating schizophrenia with cariprazine: from clinical research to clinical practice. 国際パネルからのリアルワールドの経験と勧告

Cariprazine: place in therapy, patient characteristics

あなたのクリニックでカリプラジンを最も頻繁に使用する臨床症状は何ですか

パネルのメンバーは、幅広い症状や状態を呈する患者にカリプラジンを使用すると回答した（表1）。 カリプラジンは精神病の初回エピソードを呈した患者に最も多く処方されたが，一般にこれらの患者は若い傾向があり，高齢者（65歳以上）に対するカリプラジンの十分な臨床経験は報告されていない。 また、カリプラジンの「第一選択薬」と考えられているのは、陰性症状が強い患者と、多様な代謝プロファイルを持つ民族／非白人を含むメタボリックシンドロームの患者です。

診療所で最も頻繁に使用するカリプラジンの用量

あなたの診療所で最も頻繁に使用するカリプラジンの用量は何ですか？ 初回エピソードの精神病患者については、大半の患者が1.5～3.0 mgでうまく管理できるというのが一般的な見解ですが、これは症状の重症度や治療環境（地域/患者）、より重い症状があればより高用量を必要とすることが多い、その他の患者の特徴、例えばBMI（BMIが高いと通常定常状態と治療レベルに達するまでに長い期間を要するので、早期に治療的血中濃度を達成するためにより速い漸減スケジュールまたはより高い初期投与が必要かもしれません）などの問題によって決まります。 重度の症状がある場合は、通常、より高用量（4.5/6 mg）を迅速に達成する必要があります。 また、カリプラジンを投与された興奮状態の患者では、ベンゾジアゼピン系薬剤や他の鎮静剤による補助的な治療が必要となる場合が非常に多いと判断された（「患者群・設定別の併用薬使用状況及び治療期間」-不眠症又は興奮状態の患者を参照）。 その場合、カリプラジンは通常4.5～6mgの用量が必要である。 アカシジア等の副作用が現れた場合には、減量する（「副作用の性質、発現率及び管理並びに治療調節・休薬等の役割」の項参照）。 統合失調症で急性期の興奮状態にある患者の治療にカリプラジンを使用する場合、鎮静作用のある抗精神病薬で治療を開始し、急性期が過ぎたら治療を切り替える必要がないため、長期的に継続できる利点があります。 また、治療抵抗性患者には最高用量（6.0mg）が必要であるとの意見が大半を占めた。 多くの医師が3.0mgによる症状の改善を報告し、特に陰性症状に対しては増量することなく3.0mgで良好な長期効果が得られたと報告した。 また、投与量の最適化や治療経過における個人差への対応として、TDM（Terapeutic Drug Monitoring）の活用の可能性についても言及されました。 図1は，パネルが臨床で統合失調症の治療に用いているカリプラジンの投与量を報告したものである（Fig. 1

Other antipsychotics to cariprazine switching, up-titration and time to observe beneficial effects: 急性期/維持期治療

副作用のため，あるいは残存する陰性症状/認知障害への対処のために薬物を変更する必要がある安定した患者の切り替えにおいて最も考慮すべきことは再発の回避であり，パネルは漸減前にカリプラジンの有効量に確実に到達する必要性に同意していた。 場合によっては、副作用の増加のリスクを再発の回避で相殺することもあるが、バランスを取ることが重要である。 カリプラジンの半減期が長いことから、これまでの薬物動態試験において、血中濃度が徐々に上昇し、定常状態になるまで、速やかに漸増し、最終的に1日量を調整することができると考えられていた。 12週間投与の試験において、cariprazineとDCARの平均濃度は1～2週目で定常状態に達し、DDCARの平均濃度は4～8週目で定常状態に近づいていた。 カリプラジンの半減期（カリプラジン、主要代謝物であるDCAR及びDDCARの合計）から、定常状態になるまでの期間は3週間と推定された。 臨床開発プログラムに登録された患者を対象に、集団薬物動態／薬力学モデリングを用いて、総カリプラジンの縦断的な曝露-反応関係を調査しました。 カリプラジンの総曝露量はPANSS（Positive and Negative Syndrome Scale）総得点の低下と有意に関連し，3.0 mg/日および4.5 mg/日後の定常血漿中濃度はPANSS得点の定常最大低下の50%と関連していた。 切り替えに要する時間は、患者が既に処方されている薬剤の種類に依存し、用量の最適化のためにTDMが有用である可能性がある。 パネルの経験では、パーシャルアゴニストのアリピプラゾールからの切り替えは1週間以内で可能ですが、リスペリドンやハロペリドールなどの薬剤からの切り替えは、より長い重複期間が必要です。 オランザピン、クエチアピン、クロザピンなど抗ヒスタミン・抗ムスカリン作用が顕著な薬剤を減量する場合は注意が必要である。 安定した患者では、リスペリドンからの切り替えは、通常、ヒスタミン／ムスカリン性のリバウンドを伴わない。 しかし、ドパミン作動性のリバウンドは起こりうるので、通常、少なくとも2～3週間の重複投与が推奨される。 患者が安定していてオランザピン、クエチアピン、クロザピンで治療を受けている場合は、抗ヒスタミン薬/ムスカリン薬およびドーパミン作動薬のリバウンドのリスクがあるため、切り替えは通常より長い期間（3-4週間）かけて行われることになる。 切り替えの初期段階を複雑にするリバウンド現象を克服するために、「プラトー」切り替え戦略（新薬の有効血中濃度に達してからもう一方の薬を減量・中止する）やベンゾジアゼピン系薬剤（例：lorazepam 1〜4mg/日）などの薬剤の一時併用が行われる。 カリプラジンの増量にかかる時間は、その環境と実際的な問題によってある程度異なる。急性期では、来院頻度や臨床状況の緊急性の違いにより、外来診療よりも早く行われるのが普通である（表2）。 外来患者の場合、受診頻度が少ないため、半減期が長い薬剤の増量や切り替えに時間がかかる。 また、カリプラジンへの切り替え時に25％程度の患者がアカシジアを経験し、切り替えが成功する可能性が低くなるため、患者は継続に消極的になってしまう。 このような場合には、より長い間隔（例えば2週間）で段階的に増量していきます。 これには時間がかかりますが、長期的には有効性と服薬アドヒアランスが向上します（「副作用の性質、発生、管理および治療調節・中止の役割」の項を参照）。 有益な効果が観察されるまでの時間は、患者や使用される用量によって異なります。陽性症状では1ヶ月程度で改善が見られますが、複雑な陰性症状の改善には6ヶ月以上の時間を要します。

患者群/設定別の併用薬の使用と治療期間

不眠症または激越

回答者のクロスセクションは、不眠の治療にベンゾジアゼピンを処方するが、一部の人にとってベンゾジアゼピンを使用するかどうかは設定と中毒および他の副作用のリスクによって異なります。 など、逆説的な活性化、鎮静、転倒、薬の中止が早すぎる場合の離脱症状など（Fig. 2a). ミルタザピンやトラゾドンなどの抗うつ薬や、低用量の鎮静性抗精神病薬が、ベンゾジアゼピン系薬剤の代替となる場合がある。 同様に、興奮状態を管理するために、ベンゾジアゼピン系薬剤を追加する（最も高いスコア）か、鎮静作用のある抗精神病薬/抗うつ薬を追加するが抗精神病薬の用量では行わない、あるいは抗精神病薬を2種類使用しない、すなわち、以下のようにグループ分けされた。 カリプラジンを中止し、抗精神病薬を変更する（図2b）。 2

Partial response to positive or negative symptoms

2-3 週間のカリプラジンによる治療で陽性症状の一部反応を示した患者において、その症状の一部反応について。 カリプラジンを最高用量まで増量することも一つの方法です。 それでも不十分な場合は、別の抗精神病薬を追加する（図3a）。 同様に陰性症状に対する反応が部分的であれば、抗うつ薬の増量や他の抗精神病薬の追加・切り替えを行う（Fig.3b）。 しかし、非薬物療法の役割は過小評価されるべきではない。陰性症状に対する反応が一部でもあれば、患者は心理療法や認知リハビリテーションや社会技能訓練などのリハビリテーション介入を始める気になり、相乗効果/相加効果を得ることができる。 3

併用療法

パネルは、カリプラジン単剤は統合失調症スペクトラム障害患者に適応であると報告している。 しかし、部分奏効や併存疾患（統合失調感情障害、激越、攻撃性、物質乱用）のある患者には併用が必要な場合がある（図4）。 めまい、眠気、錯乱、集中困難などの副作用を避けるために、薬物相互作用が起こらないようにすることが重要です。 また、カルバマゼピンや他のCYP3A4誘導剤をカリプラジンと併用することは望ましくありません。さらに、催奇形性のリスクがあるため、女性ではバルプロ酸の追加を慎重に検討すべきです。 カリプラジンは、自殺の危険性がある患者にはリチウムと併用することができる

カリプラジンの単独療法と併用療法の頻度（％）

副作用の性質、発生率と管理、治療調整・休薬の役割

カリプラジンで最も多く、臨床的にも煩わしい有害事象はアカシジアである（Fig.5）。 体重増加、代謝症候群、心血管系の変化は特に問題視されないと報告されている。 多くの場合、カリプラジンの投与が中止されるのは、有効性の欠如ではなく、患者さんに依存する有害事象によるものです。 多くの場合，有害事象は減量するか，急性アカシジアの場合はベンゾジアゼピンやβ遮断薬との短期併用でうまく対処できる。 5

統合失調症患者に対するカリプラジン治療の個別化の推奨

特異な薬力学プロファイルにより（ドーパミン受容体の部分作動薬D2/D3, また、セロトニン5HT1A受容体に対してはパーシャルアゴニスを示し、5HT2B、5HT2A受容体およびヒスタミンH1受容体に対してはアンタゴニスを示すことから、委員会はカリプラジンが他の抗精神病薬に比べて臨床的にも薬理的にも重要な利点を持つ薬剤と判断しています。 主な利点は、統合失調症の陰性症状に対する優れた有効性であり、患者、介護者、医療従事者双方にとって大きな前進となるものと想定される。 パネルディスカッションでは、カリプラジンが、他の抗精神病薬でしばしば見られる厄介な副作用（抗コリン作用（口渇、便秘、尿閉など））を軽減することができるというエビデンスに注目しました。 抗アドレナリン作用（起立性低血圧）、抗ヒスタミン作用（鎮静、体重増加）、代謝作用（体重増加、コレステロール増加、トリグリセリド増加）、不整脈のリスク低減。

パネルは、統合失調症で最も衰弱している陰性症状を持つ患者をカリプラジンのターゲットグループとして推奨した（図6）。 特に，急性期の陽性症状が治療のきっかけとなった場合，長期的な治療計画を立てることの重要性が見失われることがある。 抗精神病薬による初期治療で陰性症状があまり改善されない場合、陽性症状が改善されれば、薬剤の切り替えが必要になることがあります。 多くの場合、医療従事者は統合失調症（精神病）の急性期に集中しているが、それはそれが最も「緊急」だからであり、陰性症状や副作用の解決は先送りされているに過ぎないのである。 さらに、鎮静剤は統合失調症の管理における大きな問題です。急性期には歓迎されるかもしれませんが、長期的には有害で、患者が機能しなくなり、将来に集中できなくなり、場合によっては患者が非服従となる原因になります。 代謝的な問題を抱える統合失調症患者は、特に代謝的な問題によって15年早く亡くなっているので、代謝的な問題の少ないカリプラジンのような薬剤（カリプラジンで代謝症候群が逆転したという最近の報告もある）は、この患者群の管理における大きな進歩に相当するものです。 6

初発精神症状患者（急性期／入院／地域）にカリプラジンを投与して陽性と陰性症状をコントロールすると、陽性症状がコントロールできた後の切り替え必要度が低いかもしれません（図1参照）。 7854>

パネルがカリプラジンが違いをもたらすと考えたもう一つの患者群は、統合失調症と物質使用障害を併発している患者である。 パネルが診る統合失調症患者の多くは違法薬物を摂取しており、違いをもたらすことができる治療法の選択肢は限られています。 例えば、患者が大麻を吸い続け、アドヒアランスが悪く、デポ剤を服用したくない場合、カリプラジンの長い半減期と非鎮静作用により、この薬剤が選択されます。 カリプラジンは、ドーパミンD2/D3受容体の部分作動薬であり、物質使用障害を持つ統合失調症患者における欲求を軽減する役割を果たす可能性がある。 動物実験では、カリプラジンはアリピプラゾールよりもコカインの報酬効果を減少させ、コカインや関連する手がかりからの離脱期間後の再発を回避することに優れていた。 軽度または中等度の興奮状態にある患者には、第二剤（ロラゼパムなど）を追加すれば、カリプラジンが有効である可能性がある。 また，重度の興奮状態にある患者に対しては，カリプラジンを第一選択とすることはできないとした（図6）。

難治性統合失調症では，単剤で十分に症状を緩和できない場合に抗精神病薬の併用がよく行われるが，この戦略の利点に関する証拠は限られている。 Cariprazineは社会的機能を改善することから，クロザピンや長時間作用型抗精神病薬（LAI）を服用している治療抵抗性患者を含む患者に対する（低用量の）アドオン療法として位置づけられるかもしれない。 我々の知る限り、cariprazineとclozapine、cariprazineとLAIの併用療法を検証する無作為化比較試験は現在までに実施されていない。 実際、抗精神病薬の併用療法に関するメタアナリシスの結果、データは不十分であり、より多くの研究が必要であることが示されている。 しかし、GuinartとCorrelによる最近の論文では、既存のエビデンスを評価し、「抗精神病薬単剤療法に対して優れた効果を示すエビデンスは乏しい（おそらく、D2部分作動薬とD2拮抗薬を組み合わせた場合の陰性症状の軽減を除いて）」と結論づけている。 したがって、clozapine-cariprazineまたはLAI cariprazineの併用療法は、特に治療抵抗性統合失調症患者で、より支持される治療法に反応しない場合に興味深いものである。