The Glutamate Dehydrogenase Pathway and Its Roles in Cell and Tissue Biology in Health and Disease

Glutamate Dehydrogenase (GDH) は六量体の酵素で、グルタメートからα-.をNAD(P)Hに還元しながら、ケトグルタル酸およびアンモニアを生成する。 すべての生物に存在し、異化反応と同化反応の両方に役立っている。 哺乳類の組織では、GDHを介したグルタミン酸の酸化的脱アミノ化によりα-ケトグルタル酸が生成し、これがクレブスサイクルで代謝されてATPの合成に至る。 さらに、GDH経路は、アンモニア代謝、酸塩基平衡、酸化還元恒常性（フマル酸の生成を介して）、脂質生合成（クエン酸の酸化的生成を介して）、乳酸生成など、様々な細胞内プロセスに関連している。 ほとんどの哺乳類は肝臓に高発現する単一のGDH1タンパク質（ヒトではhGDH1）を持っているが、ヒトや他の霊長類は、機能特性や組織発現プロファイルが異なるhGDH2アイソザイムを重複して獲得している。 この新しいhGDH2は、祖先のhGDH1が阻害される条件下で酵素の機能を高めることができる独自の特性を獲得し、急速な進化的適応を遂げました。 ヒトの脳の発達と同時に進化し、ヒトに生物学的な利点をもたらしたと考えられる。ヒトの脳、腎臓、精巣、ステロイド生成器官ではhGDH2はhGDH1と共発現しているが、肝臓ではみられない。 ヒト大脳皮質では、hGDH1およびhGDH2は、伝達物質であるグルタミン酸の除去と代謝、および神経細胞へのグルタミンと乳酸の供給を担う細胞であるアストロサイトに発現しています。 ヒト精巣では、hGDH2（hGDH1ではない）が精子に乳酸や他の栄養素を供給することで知られるセルトリ細胞に高密度に発現している。 ステロイド産生細胞では、hGDH1/2がミトコンドリア内で還元剤（NADPH）を生成し、ステロイドホルモンの生合成を行うと考えられている。 最後に、癌ではhGDH1/2の発現が亢進し、腫瘍細胞がグルタミン/グルタミン酸を利用して増殖することを可能にしている。 さらに、hGDH1/2の制御異常は、いくつかのヒト疾患の病因に関与していると考えられています。