The Effectiveness of the New Topical Formulation Containing GSH-C4 and Hyaluronic Acid in Seborrheic Dermatitis:

はじめに

脂漏性皮膚炎（SD）は人口の1～3％に見られる炎症性疾患で、女性よりも男性に多く、多くは青年および若年成人に発症します。 臨床症状は、頭皮、眉毛、耳、鼻唇溝、胸部、腋窩、鼠径部における紅斑、黄斑、落屑性の斑点で構成されています。

その病因はまだ不明ですが、発症には内因性、外因性の素因が必要です2,3。

SD病変の特徴的な局在（アンドロゲンのターゲットとなる皮脂腺の多い身体部位）、年齢（青年期）および症状の性別（男性では2：1）有病率が示唆するように、主にアンドロゲンのホルモンバランスの乱れは重要な素因と思われます2

微生物叢組成における変化もSDの発症プロセスに関与しています。 SDの皮膚に定着する微生物には、酵母、特にMalassezia globosaとrestricta、および細菌、Cutibacterium acnes、Micrococcus butyricus、Micrococcus pyogenes var.aureusがあります1、4

さらに、SDは免疫抑制患者、特にHIV陽性患者に多く、その発症には免疫メカニズムが関わっていることを示唆しています。 体液性および細胞性免疫が SD 患者で研究されていますが、矛盾する結果が得られています5,6 。 6

HIVとSDの共存下では、血漿中の多価不飽和脂肪酸（PUFA）の不足、皮脂のスクアレンおよびワックスの減少がしばしば認められる。 血漿中のPL-PUFAの欠損は、ビタミンE、グルタチオンペルオキシダーゼおよびユビキノンの血中濃度の低下と密接に関連しており7、SD発症における酸化ストレスの役割の可能性を示唆している。

実際、脂質過酸化および酸化状態の増加を引き起こすミトコンドリア機能障害は、パーキンソン病、ダウン症候群およびがん患者において著しく増加しているが、これらの疾患ではSDがより頻繁に観察されている8。

したがって、フリーラジカルおよび活性酸素種（ROS）の関与は、Emre ら8 が示唆および実証したように、SD の発症における重要な重要危険因子であり、SD の標的治療となり得る可能性があります。 化学的にはトリペプチドであり、システインとグリシンは通常のα-ペプチド結合で結合し、グルタミン酸はグルタミン酸の側鎖のカルボキシル基とシステインのアミノ基とのγ-ペプチド結合でシステインと結合している。 システインのスルフヒドリル基は酸化され、酸化された別のグルタチオン分子（GSSGと呼ばれる）と硫化橋を介して結合し、二量体を形成することができる。 酸化ストレスに対する防御機構としてのGSHの主な特性は、以下のものと関連している。9 グルタチオンペルオキシダーゼやグルタチオン転移酵素など、酸化ストレスに対するいくつかの解毒酵素の補因子であり、細胞膜を通してアミノ酸の輸送に参加している。また、文字通り「スカベンジャー」として働き、水酸化物と一重項酸素を掃除して、過酸化水素と脂質過酸化物をグルタチオンペルオキシダーゼの触媒作用で無毒化している10。

GSHは最も重要な抗酸化物質であるビタミンCとEを活性型から再生することができ、ビタミンEのラジカルトコフェロールを直接、またはセミヒドロアスコルビン酸をアスコルビン酸に還元することによって間接的に還元することができる11。

したがって、活性酸素および窒素種（ROS/RNS）を含む外因性および内因性の有害分子から細胞を保護するGSHは、SDに対する治療戦略としてこの文脈で使用することができます3,4。

Limongiらは最近、GSH誘導体（N-ブタノイルグルタチオン、GSH-C4）が細胞膜に浸透してGSH枯渇を緩衝し、NFkB調節を介して炎症性サイトカインの発現を低減することにより、炎症の異なる細胞モデルで炎症性反応に対抗できることを明らかにした12。

このGSH-C4の役割とSDの発症における酸化還元状態の重要性を考慮し、我々は、ヒアルロン酸に含まれるGSH-C4の局所使用がSDの進化に影響を与えるかどうかを調査するために、探索的オープンパイロット研究を実施した。

患者および方法

我々は、ヒアルロン酸0.25%（以下SEB）にGSH-C4 0.4%を配合したクリーム外用剤の有効性を評価するために、顔面のSD患者20人（男性13人と女性7人）を対象に探索的オープンパイロット試験を実施した。 6632>

患者をベースライン時、投与2週目、4週目に、顔を額・眉毛、頬・鼻、顎の3分割で算出した臨床重症度スコアにより評価した。 臨床的重症度スコアは、各部位の紅斑とフレーキングの合計を0から3（0：なし、1：軽度、2：中等度、3：重度）の間で判定しました。 カルテや写真をもとにレトロスペクティブに評価したInvestigator Global Assessment（IGA）スコアと5段階リッカート尺度によるPatient Global Assessment of Treatment（PGA）スコアの2つの尺度を用いて，治療前と治療後の重症度を評価した。 IGAでは、全体の重症度を0から4のスケールで評価し、0/4クリア、1/4ほぼクリア、2/4軽度、3/4中等度、4/4重度とした。 病変が消失またはほぼ消失した場合、治療が成功したとみなした（表1）。

表1 臨床評価項目

また、かゆみの評価は10段階評価のPVAS（Puritus Visual Analogue Scale）、生活の質の変化は30段階のDLQI質問票で確認した。

患者および医師は、治療終了時に達成された改善を有意、中等度、軽度、または欠如として評価するため、4週目にグローバル評価を行った。

そう痒症、熱感、紅斑などの副作用はすべて各コントロール訪問時に確認された。

主要評価項目は、臨床的改善の達成率を測定することにより有効性を評価しました。

副次評価項目は、DLQI評価によりSEB製剤の忍容性と患者による評価を評価しました13。

研究目的の詳細な説明を受けた後、すべての患者は症例の詳細と付随する画像を公開することに書面で同意した。 本研究はヘルシンキ宣言の原則に従って実施され、Policlinico Tor Vergata大学病院倫理委員会（N. Protocol: 116/17）の承認を得た。

結果

本研究に登録したすべての患者が治療を完了し、10人が重度のSD、7人が中度、3人が軽度であった。

紅斑とスケーリング、および治験医師グローバル評価（IGA）スコアが0に減少した場合（ベースラインスコアが3以上の場合は1）、治療成功したとみなされました。 20例で完全またはほぼ完全なクリアランス（IGAスコア0-1）を達成した。 重度のDS患者10例は治療4週間後にIGA 0-1を達成し、中等度の患者7例は4週間後に、3例は2週間後に達成した（図1および図2）

図1 T0とT4でのベースラインの患者。 6632>

図2 T0（左）とT4（右）の患者さん。 6632>

患者はSDから完全に回復し、治療開始1週間後でも症状の著しい改善を示し、VASスコアによりそう痒症の減少が確認されました。 18名の患者がかゆみの症状を完全に改善した(VAS 0)。 表2）

表2 カルテと写真のレトロスペクティブレビューによる研究者グローバル評価（IGA）スコアと5段階の患者グローバル評価（PGA）による治療評価。6632>

患者は治療開始2週間後にDLQIスコアが完全に減少し、治療終了から2ヶ月後にSDの再発がないことを報告した。

考察

SDは、皮膚微生物叢の変化とレドックス不均衡により悪化する慢性再発性皮膚疾患である3。 現在の外用療法は失敗することがあり、ステロイドは局所的な副作用のために必ずしも長期間使用できません。

したがって、病態が目に見えるすべての部位で明らかになり、これが患者のQOLに悪影響を及ぼすことから、より迅速な作用機序を持つ新しい分子の使用が必要です。SEB外用剤の使用に関する臨床経験から、SDの発症経路に作用する新しい分子の重要性が強調されました。

GSH-C4はペプチドとn-酪酸を結合させて得られるGSHの誘導体で、トピック製剤に使用されている。 Gluのα-NH2基に結合したペプチドによって結合された長さの異なる脂肪族鎖を持つ一連のグルタチオン（GSH）誘導体を合成した。 いくつかの細胞株に添加したところ、C6 (n-hexanoyl), C8 (n-octanoyl), C12 (n-dodecanoyl) 誘導体は毒性を示し、C2 (nethanoyl), C4 (n-butanoyl) 誘導体はそうではなかった14

Ninfali et al が示したように、誘導体の n-butyric glutathione の抗酸化活性は ORAC(oxygen radical absorbance capacity) テストにより測定されているが、還元 GSH と同様だった 15。

SDと診断された54人の患者を54人の健康な対照者と比較した研究では、酸化ストレス状態を評価し、血清中の総抗酸化状態（TAS）、総酸化状態（TOS）、酸化ストレス指数（OSI）を測定した。 平均TAS値は患者群で有意に低く（P = 0.024）、患者は対照群の値と比較してTOSとOSIの値が有意に高かった（P = 0.05）。 SDの重症度とTAS、TOS、OSI値との間には相関はなかった。 著者らは、酸素ラジカルである活性酸素の過剰産生や抗酸化物質の不足による酸化ストレスが、SDの病態に関与している可能性があると結論付けた8。活性酸素は、細胞膜の過酸化脂質、DNA損傷、炎症性サイトカインの分泌を引き起こし、免疫反応や炎症反応を惹起する。 活性化した免疫細胞は、グルタチオン（GSH）などの内因性抗酸化物質を用いて、活性酸素の濃度上昇を抑制している。 しかし、SDでは、上述のように、これらの細胞の活性化が増大し、制御不能となるため、活性酸素の産生が増大し、内因性の抗酸化物質量だけでは制御が不可能となる。 したがって、細胞内のGSHレベルを回復させるGSH-C4の外因性投与は、我々の研究の予備的結果で確認されたように、活性酸素の過剰生産とその結果生じる炎症反応に対抗する方法となり得るのである3。

実際、SEBは副作用なしに素晴らしい結果と完全な回復を示し、現在臨床で使用されている他の利用可能な局所療法と比較して、SDに対する新しい有効な局所療法であることを証明しました。

他の治療戦略には、pimecrolimusなどのカルシニューリン阻害剤、光療法、Lithium gluconate/succinate, Salicylic acid, Selenium sulfide, sodium sulfacetamide, benzoyl peroxide.があります16。

先行研究では、ヒアルロン酸の治療的役割について分析がなされている。 SchlesingerとPowellは、皮膚の炎症を抑えるのに有効な外用デバイスとして、ヒアルロン酸ナトリウム塩ゲル0.2%を研究した。 彼らは、提供者のグローバルアセスメントがベースラインから92.3%の被験者で改善したことに気づいた。17 報告されているように、低分子ヒアルロン酸（LMWHA）断片は、内蔵の免疫防御メカニズムを誘発しサイトカイン生産を促進する能力によって示されるように生物学的活性がある。 表皮の表面に塗布された物質の有効性は、角質層への浸透能力に依存する18。さらに、LMWHAの親水性によってもたらされる湿潤環境は、細胞の挙動を変化させる可能性がある。 これらの点を考慮すると、GSH-C4などの非ステロイド性抗炎症剤は、頭皮および非頭皮のSDの治療に最適な外用療法と考えることができる。

実際、GSH-C4は内因性抗酸化物質のレベルを増加させ、適切なステロイドに関連する副作用のない天然の抗炎症製品として考慮することができます。 GSH-C4クリームは、すべての患者に使用することができます。 糖尿病、クッシング病、あるいは最も重要なことですが、HIV陽性の患者さんにも使用できます。

我々の経験から、0.4%の局所グルタチオンの使用は、細胞毒性皮膚効果を持つ可能性がある他の製剤よりも安全であることが示唆されました。 現在の濃度のSEBは、皮膚細胞毒性、皮膚刺激、乾燥の点で、より高い値のグルタチオンと比較して、より高い安全性を示しました。 また、副作用もなく、顔全体に容易に塗布することができ、忍容性が高いことが確認された。

今回のパイロット試験の結果、この新しい分子の優れた有効性と忍容性が、治療へのアドヒアランスを示す患者さんの実生活での評価で確認されました。 しかし、我々は、これがGSHについて考える出発点となり、SDまたは他の炎症性皮膚疾患における将来の応用の可能性について、より多くの研究を促進できることを望んでいます。