Articles /

Take a look at the Recent articles

Abstract

Glioblastoma (GBM) は依然として全生存期間の短い不治の病である． 臨床試験の広範な研究にもかかわらず、テモゾロミドは過去50年間に患者の生存率を向上させた唯一の治療薬であることに変わりはない。 これは、生存期間中央値が2.5カ月とわずかに延びただけであるにもかかわらず、です。 従来の治療法に対する耐性は、その複雑かつ未確定な分子構造のために、GBMの特徴となっています。 現在、研究により、GBMは遺伝子サブタイプの疾患であり、治療ケアに合わせたアプローチが必要であることが示唆されています。 GBM治療のさらなる戦略として、腫瘍に関連する新生血管を標的とすることが挙げられます。 抗VEGF薬で腫瘍の血管新生を抑制する初期の試みは成功しませんでしたが、現在では、他の血管新生因子やまだ解明されていない新しい新生血管のメカニズムに注目が集まっています。 GBM発症の分子的・生物学的メカニズムの理解へのシフトは、治療のための有望な新戦略となる。 ここでは、遺伝子プロファイリングと抗血管新生療法に関する主要な開発について紹介します。 比較的まれではあるが、GBMは、必然的に腫瘍が再発するため、生存期間中央値が12～15カ月と、人口に不釣り合いな罹患率と死亡率に関連している。 臨床的には、ほとんどの患者がde novo原発性GBMを呈し（〜90％）、低悪性度グリオーマから二次性GBMに進行する患者はほとんどいない。 病理組織学的検査では、原発性GBMと二次性GBMはほとんど区別がつかないが、二次性GBMは一般的に若年で診断され、より良好な予後と関連する。 臨床像の違いは、主に各サブタイプの腫瘍形成を支配すると考えられている異なる分子シグネチャーに起因しています。 これらの臨床的および分子的差異にもかかわらず、すべての患者は、最大限の切除、同時化学放射線療法、および新規診断のGBMに対するテモゾロミドベースの補助化学療法からなる同じ積極的な標準治療で治療される。 O6-メチルグアニン-DNAメチル化酵素（MGMT）の状態は、テモゾロミドに対する患者の反応を評価するために日常的に行われており、このメチル化がない患者にはほとんど効果が得られない。 若年患者および二次性GBM症例は標準治療に対して著しく良好な反応を示すが、治療反応は腫瘍の遺伝子状況に大きく左右される。 近年の外科的手法や神経画像診断の改善により、腫瘍のケアや治療の意思決定は改善されたが、患者の生存率への影響はほとんどない。 過去 50 年間の最も重要なブレークスルーと一般に考えられている化学療法剤テモゾロミドでさえ、最適な標準治療では生存期間中央値が 2.5 ヶ月というわずかな改善しか得られていない。 実際の臨床現場では、予後不良因子や化学療法の細胞毒性への懸念から、特に高齢の患者では、ほとんどの患者が完全な標準治療を受けられないでいる。 新たに診断されたGBMに対しては、ニトロソウレア剤を含むFDA承認の代替治療が利用可能であるが、これらの薬剤の使用は、標準治療が確立されていないため、依然として議論の余地がある。 GBM治療の進歩がないため、新しい治療法を決定するための大規模な臨床試験が行われている。 これらの臨床試験の結果は、臨床的有効性を示した唯一の治療薬であるテモゾロミドを除いては、心強いものではありませんでした。 臨床試験から発見される割合が低いのは、GBM の複雑な生物学に大きく起因しており、標準的な非特異的治療に対して非常に屈折した状態になっている。 疾患の根本的な病因に対処できず、一般に患者に高い毒性を伴う化学療法に基づく臨床試験からの移行が必要である。 最近、患者の予後因子が発見され、治療効果における GBM の病態生理の重要性が明らかになりました。 このようなアプローチの成功は、HER2増幅乳がん、BCR-ABL転座を有する慢性骨髄性白血病（CML）、BRAF変異メラノーマ、その他のがん特異的腫瘍プロモーターを標的とした治療で実証されている。

Genomic alterations define glioblastoma

初期のゲノムワイドプロファイリングでは、腫瘍内の著しいゲノム不均質性が示され、臨床的に治療に影響を与える分子サブクラスの存在が示唆されました。 Cancer Genome Atlas（TCGA）グループは、GBMのゲノムの特徴を広範囲に調べ、癌を引き起こす主要なゲノム変化を特定することに着手した。 この研究では、p53とRB変異に加えて、受容体チロシンキナーゼ（RTK）/RAS/PI3K経路の主要な変化が同定されました。 EGFR活性化変異または増幅は、GBM症例の57.4％に発現している最も一般的な変化であり、腫瘍の増殖と生存の主要なドライバーとして大きな関心を集めています。 さらに、EGFR増幅を有するGBM腫瘍の50％は、エクソン2-7のインフレーム欠失を伴うEGFR変異体（EGFRvIII）を有し、構成的活性化とRAS/PI3Kシグナルの増強が認められる。 PI3Kの変異（25.1%）とPTENの欠失/変異（41%）もよく見られ、相互に排他的であり、59.4%のGBMがどちらか一方を呈していることが報告されている。 これらのゲノム変化は、RTK/RAS/PI3K経路と腫瘍形成との強い関連を再確認する。

TCGA research networkは、p53経路における変異、すなわちMDM1/2/4の増幅（15.1%）およびTP53のホモ接合性欠損または不活性化変異（27.9%）も同定している。 RBシグナル経路では、CDKN2A/CDKN2B（61%）、RB1（7.6%）およびCDK4/6の増幅（15.5%）にホモ接合性の欠失または不活性化変異が認められた。 全体的なシグナル伝達の変化はRTK/RAS/PI3Kシグナルで90％、p53経路で86％、RBシグナルで79％に認められ、ほとんどのGBM腫瘍に共通の遺伝的要素があることが示唆された。 IDH1変異はグレードIIおよびIIIのグリオーマの80％以上で同定され、二次性GBMへの移行中も保存されていた。 一方、原発性GBMにおけるIDH突然変異は5％以下の症例に見られるまれなもので、その多くは若年齢と二次性GBMに近い遺伝的プロファイルに関連している。 IDH突然変異は腫瘍形成の早期開始因子であり、二次性GBMへの進行にはさらなるゲノム変化が必要であると考えられている。 二次性GBM症例の大部分はIDH1およびTP53変異を有するが、一方、原発性GBMはEGFR増幅およびPTEN機能喪失を伴うのが最も一般的である。 この分子的特徴は、さらに4つのGBMサブタイプに拡大されました。Proneural、Neural、Classical、Mesenchymalは、それぞれ固有の分化系統と予後を有しています。 これらの知見は、個々のサブタイプに特化した治療のためのユニークな機会を提供する一方で、最近の研究では、放射線照射後にproneural-mesenchymal shiftが起こり、放射線抵抗性に寄与することが報告されている。 GBMに固有の可塑性は、個別化治療の必要性を示し、現在の臨床試験開発の限界のいくつかを浮き彫りにしている。 治療によって誘発される遺伝子変化を同定することで、患者さんは適応的かつ特異的なテーラーメイド治療を受けることができ、臨床転帰が改善されるかもしれません。

治療標的としての新生血管の探索

GBM腫瘍はすべての固形悪性腫瘍の中で最も高血管であり、壊死と微小血管の過形成によって低悪性度腫瘍と区別されています。 この病理組織学的分類は腫瘍細胞の形態とは無関係であり、腫瘍の進行にメカニズム的に関連していることを示唆する極めて高い予後予測力を有している。 腫瘍は、成長と生存のために十分な血液供給を必要とするため、新生血管は有望な治療標的である。 異常に活性化された腫瘍血管系を標的とすることは、腫瘍抵抗性、高い細胞毒性、効率的な分布の欠如など、化学療法に関連する多くの問題を克服するという付加的な利点を有している。 転移性大腸がんに対する血管新生療法の成功により、2009年に非対照の第II相臨床試験を経て、ベバシズマブ（アバスチン®）がGBMに使用されることがFDAによって承認されました。 ベバシズマブは、VEGFリガンドを阻害することにより血管新生をターゲットとするモノクローナル抗体です。 血管新生に関与するシグナル伝達経路は数多くありますが、VEGFは最も広範に研究されており、GBM患者の血漿および腫瘍サンプルにおいて、その過剰発現が予後不良と相関していることが報告されています ……また、VEGFの発現を抑制することで、血管新生に関与するシグナル伝達経路を阻害することができます。 ベバシズマブ（bevacizumab）は当初、GBM治療に革命をもたらすと期待されていましたが、すべての臨床試験は、新規診断および再発GBMの両方において全生存期間を改善することができませんでした。 この効果の欠如の理由はまだ議論の余地があるが、腫瘍に関連した血管形成に対するベバシズマブの特異性を示した研究はない。 最近の臨床試験では、再発性GBMに対するVEGFトラップ、VEGFRキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体の有効性が検討されている。 これらの臨床試験でも、単剤または併用で全生存期間の改善が見られないという残念な結果であった。 これらの抗血管新生阻害剤の悲惨な経過は、腫瘍による新生血管の形成に別の経路があることを強く示唆しており、その基礎となるメカニズムをより包括的に理解する必要がある。 初期の血管発生におけるその役割はまだ議論の余地がありますが、ドミナントネガティブFGFR2またはFGFR1を用いたin vivo GBM研究では、ラットのグリオーマC6腫瘍の発生を抑制し、微小血管密度を減少させました。 FGFを標的とする新規阻害剤2,5DHPSもまた、C6同所性神経膠腫ラットモデルにおいて、GBM浸潤を強く阻害し、関連する血管新生を抑制することが見いだされた .

血管新生サイトカインの中でも、TGF-βシグナルは微小血管の調節に重要な役割を持つことが示されており、GBM腫瘍では増幅されているため予後が悪くなることが知られています。 TGF-βⅠ 型受容体 ALK1 とその付属受容体エンドグリンの遺伝子変異は、臓器の動静脈奇形を特徴とするヒトの血管疾患遺伝性出血性毛細血管拡張症 (HTT) を引き起こす。 内皮細胞特異的な ALK1 とエンドグリンの欠失は、HHT で見られる血管異常を完全に再現し、血管の発達における TGF-β シグナルの重要性を浮き彫りにしている。 ID1の喪失は、GBM腫瘍内皮細胞におけるTGF-β/ALK1シグナルの下流で、いくつかの重要な血管新生遺伝子のダウンレギュレーションをもたらし、複数の血管新生経路の可能性を提供する。 GBMの微小環境では、エンドグリンが血管形成の敏感なマーカーとして同定されており、患者の生存率の低下と関連している。 現在の研究では、腫瘍の血管新生におけるTGF-β/ALK1シグナルの重要な役割を示唆しており、その可能性を利用するために、GBM病理生物学におけるその役割のさらなる研究が必要である。 血管共役とde novo血管新生の両方がGBMで報告されている。 低酸素経路とアンジオポエチン経路の間の分子的なつながりが、GBMの血管共役を媒介すると考えられ、GBMの血管新生の初期段階として以前に報告されている . 循環骨髄由来細胞（BMDC）の分化もまた、GBMの血管新生に寄与していることが確認されている。 Id1変異マウスでは、血管形成の欠陥がPTEN+/-腫瘍の異種移植片の成長を阻害することが観察された。 この表現型は、BMDCsによって部分的に救済された。 しかし、他の研究では、VEGF阻害後のGBM血管系へのBMDCの寄与はわずかであることが示されている 。 BMDCsがGBM治療の新規ターゲットであるかどうかは、まだ確定されていない。

最近明らかになった神経膠腫の血管形成のメカニズムには、腫瘍細胞による灌流可能な血管様ネットワークの形成が含まれている。 これらの構造は内皮細胞を全く含まず、擬似的なde novo血管チャネルを形成する能力から、vasculogenic mimicry（VM）と呼ばれている。 組織学的にVM構造は、PAS+ CD31/CD34-血管パターンによって確認される。 さらに、これらの腫瘍細胞の分子的特徴を調べると、血管形成の胚発生を再現する内皮細胞関連遺伝子の発現が確認された。 これらの観察から、VMの4つの定義的特徴が導き出された。 1) 浸潤性の高い腫瘍や原発性腫瘍のパターン化した血管は、内皮由来の血管とは異なる。2) 浸潤性の高い腫瘍細胞は、内皮がなくてもパターン化した血管を形成する能力を備えているが、浸潤性の低い腫瘍は備えていない。3) これらのパターンを生成する腫瘍細胞は非常に柔軟で、胚性幹細胞に関する遺伝子を異常に発現する。 これらの構造は、GBM患者サンプルで同定され、予後不良と関連しているが、これらの構造の形成に関与するメカニズムは依然として不明である。

さらに最近になって、GBM幹細胞が内皮細胞の表現型に分化することが観察されました。 これらの構造は独立した血管チャネルを形成することが判明しているが、VMとは対照的に、これらの内皮様腫瘍細胞は既存の内皮細胞裏打ち血管に統合してモザイク状の血管を形成することもできる。 この分化転換の生物学的意義とその制御機構はまだ不明であるが、新生血管治療の新しい説明と機会を提供する可能性がある。 血管新生には複数のシグナル伝達経路が関与している可能性があり、血管新生経路を多重に標的とする新しい戦略が必要である。 さらに、血管新生に依存しない経路の新生血管への寄与を理解するために、さらなる研究が必要である。

結論

非特異的治療によるGBM治療の進歩に対するこれまでのアプローチは、50年以上にわたって患者の転帰にわずかな改善をもたらすに過ぎず、成功しているとは言えませんでした。 GBMの発症を支配する重要なメカニズムに対処する、新たな治療法の探求が必要であることは明らかである。 これらの分子遺伝学的および生物学的研究から得られた情報は、次世代の臨床試験および治療法開発を発展させ、改善することになるでしょう」

  1. Ostrom QT, Gittleman H, Liao P, Vecchione-Koval T, Wolinsky Y, et al. (2017) CBTRUS Statistical Report.（英語）。 2010～2014年に米国で診断された原発性脳腫瘍およびその他の中枢神経系腫瘍。 Neuro Oncol 19: v1-v88.
  2. Wen PY, Kesari S (2008) Malignant gliomas in adults.（成人の悪性グリオーマ）. N Engl J Med 359: 492-507.
  3. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, et al. (2005) Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma（膠芽腫に対する放射線療法と併用療法およびアジュバント・テモゾロミド）. N Engl J Med 352: 987-996.
  4. Nobusawa S, Watanabe T, Kleihues P, Ohgaki H (2009) IDH1 mutations as molecular signature and predictive factor of secondary glioblastoma. Clin Cancer Res 15: 6002-6007.
  5. Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R, Rasheed BA, et al. (2009) IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med 360: 765-773.
  6. Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E, Wang V, Qi Y, et al. (2010) Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1. Cancer Cell 17: 98-110.
  7. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, et al. (2009) ランダム化第III相試験における膠芽腫の生存に対する放射線療法と併用および補助テモゾロミドと放射線療法のみの効果について。 EORTC-NCIC 試験の 5 年間の分析。 Lancet Oncol 10: 459-66.
  8. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, et al. (2005) MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 352: 997-1003.
  9. Qazi MA, Vora P, Venugopal C, Sidhu SS, Moffat J, et al. (2017) Intratumoral heterogeneity: pathways to treatment resistance and relapse in human glioblastoma.ヒト膠芽腫における治療抵抗性と再発の経路. Ann Oncol 28: 1448-1456.
  10. deSouza RM, Shaweis H, Han C, Sivasubramaniam V, Brazil L, et al. (2016) Glioblastoma患者の生存率は年々変化しているか？ Br J Cancer 114: 146-150.
  11. Holdhoff, M, Chamberlain MC (2013) Controversies in the treatment of elderly patients with newly diagnosed glioblastoma. J Natl Compr Canc Netw 11: 1165-1172.
  12. Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L, Cartalat-Carel S, Frenay M, et al. (2007) 高齢者の膠芽腫に対する放射線治療。 N Engl J Med 356: 1527-1535.
  13. Tully PA, Gogos AJ, Love C, Liew D, Drummond KJ, et al. (2016) 再発膠芽腫に対する再手術とその生存恩恵との関連性． Neurosurgery 79: 678-689.
  14. Cihoric N, Tsikkinis A, Minniti G, Lagerwaard FJ, Herrlinger U, et al. (2017) Current status and perspectives of interventional clinical trials for glioblastoma – analyzing of ClinicalTrials.gov. Radiat Oncol 12: 1.
  15. Yin AA, Cheng JX, Zhang X, Liu BL (2013) The treatment of glioblastomas: a systematic update on clinical Phase III trials. Crit Rev Oncol Hematol 87: 265-282.
  16. Osuka S, Van Meir EG (2017) Overcoming therapeutic resistance in glioblastoma: the way forward. J Clin Invest 127: 415-426.
  17. Weiss RB, Issell BF (1982) The nitrosoureas: carmustine (BCNU) and lomustine (CCNU)． Cancer Treat Rev 9: 313-330.
  18. Nguyen HS, Shabani S, Awad AJ, Kaushal M, Doan N (2018) Molecular Markers of Therapy-Resistant Glioblastoma and Potential Strategy to Combat Resistance.邦訳は「治療抵抗性膠芽腫の分子マーカーと耐性と闘うための潜在的戦略」。 Int J Mol Sci 19: 1765.
  19. Torti D, Trusolino L (2011) Oncogene addiction as a foundational rationale for targeted anti-cancer therapy: promises and perils. EMBO Mol Med 3: 623-636.
  20. Liang , Diehn M, Watson N, Bollen AW, Aldape KD, et al., (2005) Gene expression profiling reveals molecularly and clinically distinct subtypes of glioblastoma multiforme.Gene expression profilingは、多形性膠芽腫の分子的・臨床的なサブタイプを明らかにした。 この論文では、このような問題点を指摘し、その解決策を提案する。
  21. Phillips HS, Kharbanda S, Chen R, Forrest WF, Soriano RH, et al. (2006) Molecular subclasses of high-grade glioma predict prognosis, delineate a pattern of disease progression, and resemely stages in neurogenesis.高悪性度神経膠腫の分子サブクラスは予後を予知し、病勢を規定し、神経形成の段階に類似している。 Cancer Cell 9: 157-173.
  22. Brennan CW, Verhaak RG, McKenna A, Campos B, Noushmehr H, et al. (2013) The somatic genomic landscape of glioblastoma（膠芽腫の体細胞ゲノム状況）. セル155: 462-477.
  23. Cancer Genome Atlas Research (2008) Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways.「包括的なゲノム特性評価によるヒト神経膠芽腫の遺伝子とコア経路の定義」(共著). ネイチャー455: 1061-1068.
  24. Del Vecchio CA, Giacomini CP, Vogel H, Jensen KC, Florio T, et al. (2013) EGFRvIII遺伝子再配列は膠芽腫腫瘍形成の初期イベントであり、発現はエピジェネティック機構により調節された階層を定義している。 オンコジーン32：2670-2681。
  25. Luwor RB, Zhu HJ, Walker F, Vitali AA, Perera RM, et al. (2004) The tumor-specific de2-7 epidermal growth factor receptor (EGFR) promotes cells survival and heterodimerizes with the wild-type EGFR. Oncogene 23: 6095-6104.
  26. Nishikawa R, Ji XD, Harmon RC, Lazar CS, Gill GN, et al. (1994) A mutant epidermal growth factor receptor common in human glioma confers enhanced tumorigenicity.ヒトグリオーマの変異型上皮成長因子受容体は、腫瘍の発生を促進させる。 このような場合、「痒いところに手が届く」状態でなければなりません。
  27. Parsons DW, Jones S, Zhang X, Lin JC, Leary RJ, et al. (2008) An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme（ヒト多形性膠芽腫の統合ゲノム分析）. サイエンス 321: 1807-1812.
  28. Bhat KPL, Balasubramaniyan V, Vaillant B, Ezhilarasan R, Hummelink K, et al., (2013) Mesenchymal differentiation mediated by NF-kappaB promotes radiation resistance in glioblastoma. Cancer Cell 24: 331-346.
  29. Halliday J, Helmy K, Pattwell SS, Pitter KL, LaPlant Q, et al. (2014) In vivo radiation response of proneural glioma characterized by protective p53 transcriptional program and proneural-mesenchymal shift. Proc Natl Acad Sci U S A 111: 5248-5253.
  30. Ma H, Rao L, Wang HL, Mao ZW, Lei RH, et al. (2013) Transcriptome analysis of glioma cells for the dynamic response to gamma-irradiation and dual regulation of apoptosis genes: a new insight into radiotherapy for glioblastomas. また、このような研究成果をもとに、今後、より一層の研究開発を進めていく予定です。
  31. Batchelor TT, Reardon DA, de Groot JF, Wick W, Weller M (2014) Antiangiogenic therapy for glioblastoma: current status and future prospects. Clin Cancer Res 20: 5612-5619.
  32. Brat DJ, Castellano-Sanchez A, Kaur B, Van Meir EG (2002) Genetic and biologic progression in astrocytomas and their relation to angiogenic dysregulation. Adv Anat Pathol 9: 24-36.
  33. Rong Y, Durden DL, Van Meir EG, Brat DJ (2006) ‘Pseudopalisading’ necrosis in glioblastoma: a familiar morphologic feature that links vascular pathology, hypoxia, and angiogenesis. J Neuropathol Exp Neurol 65: 529-539.
  34. Burger PC, Green SB (1987) Patient age, histologic features, and length of survival in patients with glioblastoma multiforme.
  35. Raza SM, Lang FF, Aggarwal BB, Fuller GN, Wildrick DM, et al. (2002) Necrosis and glioblastoma: a friend or a foe? レビューと仮説。 Neurosurgery 51: 2-12.
  36. Folkman J (2007) Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery? Nat Rev Drug Discov 6: 273-286.
  37. Drean A, Goldwirt L, Verreault M, Canney M, Schmitt C, et al. (2016) Blood-brain barrier, cytotoxic chemotherapies and glioblastoma. Expert Rev Neurother 16: 1285-1300.
  38. Nishida N, Yano H, Nishida T, Kamura T, Kojiro M (2006) Angiogenesis in cancer. Vasc Health Risk Manag 2: 213-219.
  39. Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE 2nd, Dowell JM, Reardon DA, et al. (2007) 再発悪性グリオーマに対するベバシズマブとイリノテカンの第2相試験。 Clin Cancer Res 13: 1253-1259.
  40. Ferrara N (2002) VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors（VEGFと腫瘍血管新生因子の探求）. Nat Rev Cancer 2: 795-803.
  41. Plate KH, Risau W (1995) Angiogenesis in malignant gliomas(悪性神経膠腫における血管新生)。 Glia 15: 339-347.
  42. Reardon DA, Turner S, Peters KB, Desjardins A, Gururangan S, et al. (2011) A review of VEGF/VEGFR-targeted therapeutics for recurrent glioblastoma. J Natl Compr Canc Netw 9: 414-427.
  43. Winkler F, Osswald M, Wick W (2018) Anti-Angiogenics: 膠芽腫の治療におけるその役割。 オンコル・レズ・トリート 41: 181-186.
  44. Presta M, Dell’Era P, Mitola S, Moroni E, Ronca R, et al. (2005) Fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor system in angiogenesis. Cytokine Growth Factor Rev 16: 159-178.
  45. Auguste P, Gursel DB, Lemiere S, Reimers D, Cuevas P, et al. (2001) Inhibition of fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor activity in glioma cells directly and -independent mechanisms by tumor growth impedes the both angiogenesis-dependent, nor. Cancer Res 61: 1717-1726.
  46. Cuevas P, Carceller F, Angulo J, González-Corrochano R, Cuevas-Bourdier A, et al. (2011) Antiglioma Effect of a new, low molecular mass, inhibitor of fibroblast growth factor.A. (2011)繊維芽細胞成長因子の低分子量阻害剤の抗神経膠腫効果。 Neurosci Lett 491: 1-7.
  47. Goumans MJ, Liu Z, ten Dijke P (2009) TGF-beta signal in vascular biology and dysfunction. Cell Res 19: 116-127.
  48. Joseph JV, Balasubramaniyan V, Walenkamp A, Kruyt FA (2013) TGF-β as a therapeutic target in high grade gliomas – promises and challenges. Biochem Pharmacol 85: 478-485.
  49. Johnson DW, Berg JN, Baldwin MA, Gallione CJ, Marondel I, et al. (1996) Mutations in the activin receptor-like kinase 1 gene in hereditary haemorrhagic telangiectasia type 2.（1996年）activin受容体様キナーゼ1遺伝子における変異。 Nat Genet 13: 189-195.
  50. Arthur HM, Ure J, Smith AJ, Renforth G, Wilson DI, et al. (2000) Endoglin, an ancillary TGFbeta receptor, is required for extraembryonic angiogenesis and plays a key role in heart development.（TGFβ受容体の補助的存在であるエンドグリンは胚外血管形成に必要であり、心臓発生において重要な役割を果たす。 Dev Biol 217: 42-53.
  51. Lebrin F, Goumans MJ, Jonker L, Carvalho RL, Valdimarsdottir G, et al. (2004) Endoglin promotes endothelial cell proliferation and TGF-beta/ALK1 signal transduction. Embo J 23: 4018-4028.
  52. Park SO, Lee YJ, Seki T, Hong KH, Fliess N, et al. (2008) hereditary hemorrhagic telangiectasia type 2 の病因における ALK5 および TGFBR2 非依存の ALK1 の役割について. 血 111: 633-642.
  53. Ruzinova MB, Schoer RA, Gerald W, Egan JE, Pandolfi PP, et al. (2003) Effect of angiogenesis inhibition by Id loss and the contribution of bone-marrow-derived endothelial cells in spontaneous murine tumors. Cancer Cell 4: 277-289.
  54. Rosen LS, Gordon MS, Robert F, Matei DE (2014) Endoglin for targeted cancer treatment. Curr Oncol Rep 16: 365.
  55. Tian H, Huang JJ, Golzio C, Gao X, Hector-Greene M, et al. (2018) Endoglin interacts with VEGFR2 to promote angiogenesis. FASEB J 32: 2934-2949.
  56. Luwor RB, Kaye AH, Zhu HJ (2008) Transforming growth factor-beta (TGF-beta) と脳腫瘍. J Clin Neurosci 15: 845-855.
  57. Holash J, Maisonpierre PC, Compton D, Boland P, Alexander CR, et al. (1999) Vessel cooption, regression, and growth in tumors mediated by angiopoietins and VEGF. サイエンス 284: 1994-1998.
  58. Folkins C, Shaked Y, Man S, Tang T, Lee CR, et al. (2009) Glioma tumor stem-like cells promote tumor angiogenesis and vasculogenesis via vascular endothelial growth factor and stromal-derived factor 1.腫瘍幹細胞は、血管内皮増殖因子およびストローマ由来因子1を介して腫瘍の血管新生を促進する。 Cancer Res 69: 7243-7251.
  59. Zagzag D, Amirnovin R, Greco MA, Yee H, Holash J, et al. (2000) Vascular apoptosis and involution in gliomas precede neovascularization: a new concept for glioma growth and angiogenesis. Lab Invest 80: 837-849.
  60. Machein MR, Renninger S, de Lima-Hahn E, Plate KH (2003) Minor contribution of bone marrow-derived endothelial progenitors to the vascularization of murine gliomas. Brain Pathol 13: 582-597.
  61. Maniotis AJ, Folberg R, Hess A, Seftor EA, Gardner LM, et al. (1999) Vascular channel formation by human melanoma cells in vivo and in vitro: vasculogenic mimicry（ヒトメラノーマ細胞による生体内および生体外での脈管形成：血管形成模倣）. Am J Pathol 155: 739-752.
  62. Folberg R, Maniotis AJ (2004) Vasculogenic mimicry. apmis 112: 508-525.
  63. Folberg R, Hendrix MJ, Maniotis AJ (2000) Vasculogenic mimicry and tumor angiogenesis. Am J Pathol 156: 361-381.
  64. Niclou SP, Danzeisen C, Eikesdal HP, Wiig H, Brons NH, et al. (2008) A novel eGFP-expressing immunodeficient mouse model to study tumor-host interactions.（2008年、腫瘍-宿主相互作用を研究するための新規eGFP発現免疫不全マウスモデル）。 FASEB J 22: 3120-3128.
  65. Yue WY, Chen ZP (2005) Does vasculogenic mimicry exist in astrocytoma? J Histochem Cytochem 53: 997-1002.
  66. Scully S, Francescone R, Faibish M, Bentley B, Taylor SL, et al. (2012) Transdifferentiation of glioblastoma stem-like cells into mural cells drives vasculogenic mimicry in glioblastoma. J Neurosci 32: 12950-12960.
  67. Ricci-Vitiani L, Pallini R, Biffoni M, Todaro M, Invernici G, et al. (2010) Tumour vascularization via endothelial differentiation of glioblastoma stem-like cells.膠芽腫幹様細胞から内皮細胞への分化。 Nature 468: 824-828.
  68. Soda Y, Marumoto T, Friedmann-Morvinski D, Soda M, Liu F, et al. (2011) glioblastoma細胞の血管内皮細胞へのトランスデフィケーション. Proc Natl Acad Sci U S A 108: 4274-4280.
  69. Wang R, Chadalavada K, Wilshire J, Kowalik U, Hovinga KE, et al. (2010) Glioblastoma stem-like cells give rise to tumour endothelium. Nature 468: 829-833.

Leave a Reply