Short-Term Effects and Early Complications of Balloon-Occluded Retrograde Transvenous Obliteration for Gastric Varices

Abstract

胃静脈瘤に対するバルーン閉塞式逆行性静脈閉塞術（BRTO）の短期効果をCTと胃カメラを用いて評価した． 対象は胃静脈瘤の治療のためにBRTOを施行した77例である． 腹水，胸水，静脈血栓，食道静脈瘤について，BRTOの短期効果をBRTO前後1カ月間のCTおよびGF所見で比較検討した． 平均追跡期間は960.1日であった。 BRTO後の腹水，胸水はそれぞれ26例（33.8％），31例（40.3％）で増悪していた。 腹水の増悪は低アルブミン血症およびChild-Pughスコアが高い患者で有意差が認められ，胸水の増悪は低アルブミン血症の患者で有意差が認められた。 静脈血栓は7例（9.1%）に認められた。 食道静脈瘤は66例中14例（21.2%）で増悪した。 2年生存率は720日であり，予後関連因子の多変量解析では，Child-Pugh分類と肝細胞癌（HCC）の併存に有意差が認められた。 結論 BRTO後の腹水増量、胸水貯留、食道静脈瘤の頻度は高かったが、これらは生存率に関係しない可能性がある＜2926＞＜9758＞1.BRTO後の腹水増量、胸水貯留、食道静脈瘤の頻度は、BRTO後の腹水増量、胸水貯留、食道静脈瘤の頻度は高い。 はじめに

バルーンオクルーデッド逆行性経静脈的閉塞術（BRTO）は胃静脈瘤に対する有効な治療法として広く受け入れられている． 硬化剤であるオレイン酸エタノールアミン（EO）と50％ブドウ糖をドレナージ静脈から直接静脈瘤に注入し、同時に逆行性バルーン閉塞により静脈瘤内の血流を停止させる方法である。 この方法は、BRTO成功率90％、再発率10％という高い成功率を達成することができます。 しかし、BRTOは主要な門脈シャントを閉塞するため、門脈血流と門脈圧を増加させ、門脈血行動態に著しい影響を与える。 門脈血流の増加により肝機能が改善したとの報告は多いが、BRTOは腹水、脾腫、門脈平行脈の発生など門脈圧亢進症の症状を悪化させることもあり、呼吸機能への影響や静脈血栓の合併が懸念される …。 BRTOによる食道静脈瘤の後期・長期的な悪化については検討されているが、門脈圧亢進症患者に対するBRTO後の短期的な影響や合併症については、これまで十分に検討されていないのが現状である。 本研究では，BRTOの前後でCTと胃カメラを行い，BRTOの短期的効果と早期合併症をレトロスペクティブに評価し，多変量解析により累積生存率の予測因子を抽出した． 対象者

胃静脈シャントを有する肝硬変・門脈圧亢進症患者のうち、2006年10月から2011年7月までに胃静脈瘤治療のためにBRTOを施行した79名で、BRTO後の追跡ができなかった2名を除外し、77名が本研究の対象となった(表1)。 本研究は当院のIRBの承認を得た。 症例数は男性51例，女性26例（年齢：14～90歳，平均年齢：歳）であった。 胃静脈瘤出血をGFで一時止血後48時間以内に緊急BRTOを行ったのは15例，出血に対する予防的BRTOを行ったのは胃静脈瘤を有する62例であった。 背景となる肝疾患は，ウイルス性肝硬変39例，アルコール性肝硬変26例，非アルコール性脂肪肝炎（NASH）4例，原発性胆汁性肝硬変（PBC）3例，自己免疫性肝炎（AIH）2例，特発性門脈圧亢進症（IPH）3例であり，肝硬変と非アルコール性脂肪肝炎は合併していなかった． BRTO直前の血清アルブミン（Alb），総ビリルビン（T-bil）値，プロトロンビン時間（PT），血小板数の平均値はそれぞれ（g/dL），（mg/dL），（%），（104/μL）であった。 Child-Pughスコアは， , で，Child-Pughクラスは，A 32例，B 37例，C 8例であった。 30名が肝細胞癌（HCC）であった． 食道静脈瘤については，BRTO前1週間以内に9例，BRTO後1か月以内に2例でGFが施行されなかった． これらの患者を除いた66名が評価の対象となった。

2.2. BRTOの手順

すべての患者または責任ある家族からBRTOに対する書面によるインフォームドコンセントを得た。 BRTOは既報の通り実施した。 右大腿静脈または右内頸静脈からシースを挿入し，5～6Frのカテーテルと10～30mmの閉塞バルーンをガイドワイヤーで左腎静脈から分岐するドレナージ血管に挿入するセルディンガー方式を採用した。 バルーンを排尿血管に進入させた後、バルーンを加圧し、バルーン閉塞下で逆行性静脈造影を行った。 側副血行路が細い場合、すなわち下フレスコ静脈や心膜静脈を経由する場合は、マイクロカテーテルを用いて金属コイルによる塞栓術を施行した。 バルーン閉塞下，5％EO（10％エタノールアミンオレイン酸塩とイオパミドール造影剤の1：1混合液）を透視下で間欠的に静脈瘤内にゆっくり注入した． 同時にハプトグロビンを正中立方静脈に注入した． カテーテルは翌日までバルーンを膨らませたまま血管内に留置し、透視下で静脈瘤の完全閉塞を確認してから抜去した。 閉塞が不完全な場合は，完全な閉塞が得られるまで5％EO注入を繰り返した． 注入した5％EOの平均量はmLであった。 EOの注入量は、静脈瘤の画像化に必要な造影剤の量に基づいて決定し、1日あたりの最大注入量を0.4mL/Kgとした

2.3. 画像と解析

CTは多列検出器型コンピュータ断層撮影装置（MDCT）2台（東芝メディカルシステムズ、GEヘルスケア）のいずれかを用いてBRTO後2週間以内に実施した。 画像は心臓の上縁から右腎臓の下極まで頭尾方向に5mmスライスで2.5-5mm再構成で取得した。 非イオン性造影剤（Ultravist 300, Schering AG, Berlin, Germany）90ミリリットルを自動注入器により3mL/secで注入した． 動脈相と平衡相の画像は，それぞれ造影剤静脈内注入後35秒と120秒後に取得した． プレーンCTと平衡相の撮影では、骨盤上の領域を撮影した。 前段階のCTはBRTO前1週間以内に実施した。

BRTO後の腹水、胸水、静脈血栓に影響する因子を検討した。 また，累積生存率および累積生存率に影響を与える因子についても検討した。 累積生存率に影響する因子として，70歳，性別，緊急BRTO，ウイルス性肝硬変，血清アルブミン値（g/dL），総ビリルビン値（mg/dL）上昇，PT70％以上，血小板数8.0（104/μL）以上，Child-Pugh分類，肝細胞癌の併存，腹水・胸水増悪，静脈血栓出現を検討した。 血液検査所見はBRTOの前日または当日に得られたものを使用した。 背景因子の差の有意性はpaired -検定、Mann-Whitney検定、-検定を用いて解析した。 生存率の解析にはKaplan-Meier法とLog rank testを用い，有意差が認められた場合はCox比例ハザードモデルによる多変量解析を行い，ハザード比を算出した。 結果＜7960＞＜3184＞表2にBRTO後のCTとGFの結果を示した。 腹水と胸水は77例中26例（33.8％），31例（40.3％）で増悪していた。 腹水はBRTO前に11例で認められ，1例で改善した。 胸水は増悪した31例中25例（80.7％）で左側が増悪した。 BRTO前に胸水が溜まっていた患者はいなかった。 静脈血栓は7例（9.1％）に認められ，門脈血栓3例，脾静脈血栓2例，左腎静脈血栓2例であった。 食道静脈瘤の増悪は66例中14例（21.2％）に認められた。 腹水の増悪因子としては，低アルブミン血症（），高ビリルビン血症（），PT％低下（），Child-Pughスコア高値（）で有意差が認められた（Table 3）． 胸水の増悪については，低アルブミン血症（）のみで有意差を認めた（表4）． 静脈血栓による有意差はいずれの因子も認めなかった（表5）。 腹水と胸水の同時増悪は77例中17例（22.1%）に認められ，これらの因子は有意に関連していた（）． 一方，腹水増悪と静脈血栓，胸水増悪と静脈血栓の間には関連は認められなかった． 1年生存率、2年生存率はそれぞれ94.3％、79.2％であった（図1）。 各因子と生存率の関係では，Child-Pugh分類とHCCの有無で有意差が認められた（それぞれ0.0005）（表6）． 多変量解析では、Child-Pugh分類B/C群でハザード比6.27（95％CI：2.075-19.009）、HCC合併群で3.0136（95％CI：1.236-7.349）であり、これらは独立因子であることが示された（表7）。

変数 Child-Puge 分類 B/C RR（95% CI） 値 6.2798 (2.0746-19.0094) 0.028 HCC(present) 3.0 HCC(present)0136 (1.2358-7.3491) 0.004

HCC：hepatocellular carcinoma（肝細胞癌）.

表7

BRTO後の全生存に影響を与える予後因子の多変量解析。

図1

BRTO後の全患者の累積生存率

4. 考察

BRTO後の腹水増悪の発生率は0～10%と低いことが報告されているが，これらの報告の中で評価の方法や時期が異なり，腹水増悪の評価はBRTO後24時間～4週間と施設によって異なり，評価の標準化がなされていない。 本研究では，BRTO後短期間（2週間）で33.8％（26/77）の腹水が増悪・増量していた。 ChoらもBRTO後1週間以内に82％で腹水をCTで指摘したと報告しており，BRTO直後から2週間後までは腹水増悪の頻度が高いことが示唆される。 門脈血行動態に関する過去の報告では，門脈圧はBRTO直後に有意に上昇し，BRTO4週後にはベースラインまで緩やかに低下した。 腹水増悪の要因として，低アルブミン血症やChild-Pugh高値が抽出され，進行した肝硬変患者で顕著であった。 これらのことから，肝機能低下に一時的な門脈圧亢進が加わることで腹水が増悪したものと考えられたが，肝硬変に伴う腹水の進行も相まってBRTO後数ヵ月しか治療成績が評価できない場合には，適切な評価は困難であると考えられる。 一方，BRTO後に腹水が改善した症例が1例あった。 血清アルブミンの増加が腹水改善に関係する一つの要因であると考えられる。 また、BRTOによりシャントを閉塞すると門脈血流が増加し、中長期的に肝機能が改善することが報告されている。 しかし、一般にBRTO後1ヶ月でアルブミン値は低下すると報告されており、本症例のようにBRTO後2週間で腹水が改善するのは、血清アルブミン値の改善によるものとは考えにくい。 実際，本症例ではChild-Pugh分類がCと肝機能が悪く，BRTO実施時のアルブミン値は2.1（g/dL），CTによる腹水評価の時点では2.0（g/dL）であり，腹水が改善したとは言い難い。 BRTO後の胸水貯留は7～71％と報告されており，腹水貯留のメカニズム解明が必要である． 我々の研究では、胸水は40.3％（31/77人）でBRTO後に増悪し、低アルブミン血症の患者で顕著であった。 Araiらは，BRTO後早期に胸水が出現した患者において，硬化剤として注入したEOの投与量に有意差を認め，その原因は血管シャントを介してEOにより誘発された肺梗塞または肺水腫であると結論付けている． 食道静脈瘤治療後に出現する胸水については、Kayamaらは使用したEOの量との関係を示唆し、BaconらはEOによる縦隔胸膜の炎症が原因であるとしている。 残念ながら、我々はEO投与量と胸水発生との間に有意な関係を認めなかったが（data not shown, ）、BRTO後の胸水発生率は高率であった。 また、胸水を指摘された患者のうち、左胸水のみの発生率が高く（80.7％）、このことも重要であると思われる。 先に報告したように、胸水の増悪の原因の一つとして、肺梗塞や肺水腫が考えられるが、胸水の増悪が片側であったことを考慮すると。 また、横隔膜周辺に分布する左下横静脈、心膜静脈、内膜静脈および胃腎シャントに連続する多くの吻合枝へのEO流入による胸膜の炎症が胸水増悪の主因である可能性も考えられる。 また、腹水と胸水の増悪が77例中17例（22.1%）で同時に認められ、これらは有意に関連していた。 さらに、低アルブミン血症を有する患者では胸水の増悪が顕著であり、胸水のみならず腹水の増悪因子としても機能することが示唆された。 EOは血中のアルブミンと直ちに結合し、その結果、不活性化される． 低アルブミン血症において遊離型EOが全身循環に入った場合の硬化剤としてのEOの肺および全身への影響について、今後さらに検討する必要がある。

静脈血栓は9.1％（7/77例）に認められ、比較的頻度の高い合併症であることが示唆された。 静脈血栓形成と肝機能，腹水，胸水との因果関係は認められませんでした。 この静脈血栓症の主な原因は、カテーテルの手技不良による血管内損傷や、排液・送水血管からのEOの漏出による血管内皮の障害であると思われる。 ChoらもBRTO後のCTで15％（9/60）に静脈血栓を認めたと報告しており、頻度の高い合併症であることがわかる。 BRTO後の静脈血栓について詳述した報告は他になく，BRTO後2週間以内の早期合併症として，CTによる静脈血栓の有無を評価したのは本研究のみである。 追跡可能な4例では後に血栓が消失していることから，BRTO後早期に出現した静脈血栓が後の重症合併症や生存に関与しているとは考えにくいが，比較的高い頻度で発生するBRTO関連合併症として認識しておく必要があると思われる。

先行する報告によると，側副静脈の増悪はBRTO後1カ月以上経過してから起こることがある。 宮本らはBRTO直後から上昇した門脈圧が4週間以内にベースラインに戻り、側副血行路が代用されることを報告した。 今回、BRTO後1ヶ月以内のGFで食道静脈瘤の増悪を25.8％（14/66）に認めたが、F0からF2/3、F1からF3という顕著な増悪は認めなかった。 GFで食道静脈瘤の増悪を認めた14例のうち、CTで確認できたのは1例のみであった。 ChoらはBRTO直後の側副血行路の様子をCTで検討し、新たな側副血行路や既存の側副血行路の発達を認めなかった。 これらのことから、BRTO直後の門脈圧上昇が食道静脈瘤に与える影響は、CTで壁肥厚として検出されるほど大きくはない可能性がある。

BRTO直後の腹水，胸水，静脈血栓などの予後悪化因子をCox比例ハザードモデルによる多変量解析で検討したところ，予後因子としてChild-Pughクラス（Aを除く）および肝細胞癌の合併が報告された。 この結果は、先行研究の結果と一致した。