静脈血栓症の危険因子としての高ヘマトクリット。 原因か、無実の傍観者か？ | Grain of sound

一般紙では、長距離の飛行機旅行が、飛行機内での脱水により静脈血栓症を引き起こし、血液の粘度が高くなり、その結果、血栓症を起こしやすくなるとよく述べられています。 したがって、飛行機での旅行後に血栓症を予防するためによく言われるアドバイスは、「十分な量の水分を摂取すること」である(http://www.britishairways.com/travel/healthmed-cond/public/en_gb#DVT)。 このように、太くてゆっくりと流れる血液という概念は、血栓症の原因として直感的に魅力的であるらしい。 血栓症は、うっ血、血液の組成の乱れ、血管壁の病変に起因するとしたVirchowの古典的三段論法にも合致している1。 しかしながら、高ヘマトクリット値によって証明される粘性の高い血液は、一般集団における静脈血栓症の危険因子として、これまであまり研究されてこなかった。 本号に掲載されたBraekkanらの研究は、それゆえ、科学文献への貢献を歓迎するものである。2 彼らのTromsø研究（ノルウェーのTromsøにおける大規模健康調査）の結果では、ヘマトクリットが5％上昇するごとにハザード比が1.25となり、カテゴリベースの分析では、ヘマトクリットが上位20％台になると静脈血栓症のリスクが1.5倍高くなると判明している。 4233>

静脈血栓症は、その名の通り、静脈の血管内凝固によって引き起こされ、しばしば大きな血栓と静脈閉塞を引き起こします。 血栓が剥離すると肺に移行し、肺塞栓症を発症することがあります。 肺塞栓症の約10％は直ちに死亡し、さらに5％は診断と治療にもかかわらず、後になって死亡する。 静脈血栓症の年間発症率は、1000人あたり約2例4,5であり、急な年齢依存性を示す6。 静脈血栓症の3分の2は下肢の深部静脈血栓症であり、3分の1は症候性深部静脈血栓症を伴うか伴わない肺塞栓症である7,8

静脈血栓症は、遺伝と環境の両方の危険因子を伴う複数の原因がある。 静脈血栓症の最も一般的な遺伝的危険因子は、第V因子ライデン変異9とプロトロンビンG20210A変異10で、いずれも白人集団の数パーセントに認められます。 環境的な危険因子としては、年齢、経口避妊薬の使用、妊娠、最近の手術、大きな外傷、固定化、悪性疾患がよく知られています11

ヘマトクリットは、％（全血液量に対する赤血球の割合）で表され、赤血球濃度と平均体積から算出することが可能です。 ヘマトクリット値の上昇は、赤血球数の増加（赤血球増加症）または脱水症によって起こります。 赤血球増加症は、骨髄に影響を及ぼす疾患（真性多血症などの原発性赤血球増加症）、酸素飽和度に影響を及ぼす疾患や環境（続発性赤血球増加症）によって引き起こされます。 後者の場合、骨髄は酸素飽和度の低下に対抗するため、より多くの赤血球を産生する。 健常者では、高地での低圧低酸素症によりヘマトクリット値が上昇する。 スポーツをする人は、この現象を利用して、高地でトレーニングをすることで、平常時の酸素濃度に戻したときに、血液中の酸素をより多く運ぶことができるようにするのです。

海抜高度では、骨髄の本質的な問題に起因しない赤血球増加症（二次性赤血球増加症）は、ほとんどの場合、後天性です（先天的な原因はまれなので、ここでは触れません）。 後天性赤血球増加症は、外因性エリスロポエチンの使用や、特定の腫瘍（副甲状腺がん・腺腫、肝細胞がん、腎細胞がん、褐色細胞腫など）による病的なエリスロポエチン生成によって起こることがありますが、一般的には低酸素状態になるような条件の結果起こることが多いようです。 明らかな例は喫煙と肺疾患ですが、右心肺シャントを伴う先天性心疾患もエリスロポエチン産生の増加をもたらします13

原発性赤血球増加症に関連した静脈および動脈血栓症のリスク増加は、よく説明されてきました。 しかし、そのメカニズムは複雑で議論されており14、ヘマトクリット値と静脈血栓症のリスクとの直接的な関係は、これらの条件下では明確に存在しないのです。 1978年の古い研究では、真性多血症患者においてヘマトクリット値と血栓症の間に顕著な相関があることがわかったが15、最近の研究ではこの相関は確認できなかった16

一般集団における静脈血栓症とヘマトクリットの関連については、データが少なく結論は出ていない。 Vayaらは、血栓症のない初発の深部静脈血栓症患者109人と健康な対照者121人を対象にケースコントロール研究を実施した。 彼らは、ヘマトクリット値が45％以上の症例の割合は、43％対27％と対照群より高かったと報告している。 この関連性は、他のいくつかの因子を多変量モデルに含めた場合、弱まった17。 他の1つの集団ベースの研究（LITE研究、45歳以上のコホート研究）では、高ヘマトクリット値と静脈血栓症リスクの関係は示されなかったが、著者らはヘマトクリットの比較的低いカットオフ値（43.5％）を使用していた18

Braekkanらによる新しい研究の強みは、大規模かつ前向きで、一般集団で行われたため回答率が高い、追跡期間が長い、静脈血栓イベントが十分に検証されたという点である2。 そのため、高ヘマトクリットと静脈血栓症のリスクとの間に見出された関連は本物であると考えることができるが、やはり重要なのは、その関係が因果関係であるか、他の疾患によって説明されるかどうかを決めることである

因果関係についての研究は、ベラ多血症患者を対象にさまざま行われているが、この病気ではいくつかの複雑なメカニズムが関与しているので、これらの研究は高ヘマトクリットと一般人の静脈血栓症の関係を推定するモデルとして使用するべきではない。 それ以外には、赤血球量が血栓症メカニズムに及ぼす直接的な影響を検討した実験的研究は数少ない。 血小板の活性化が関与しているという仮説は、同じ研究グループによる2つのin vitro試験で検証されており、どちらの試験でも赤血球が血小板反応性を増幅することが示唆されている19,20。 これらの試料は、遠心分離によってヘマトクリットが人為的に上昇させられたものである。 このような人為的なヘマトクリット値の上昇が、生体内の複雑なヘマトクリット値上昇のメカニズムを反映しているかは疑問である21。

直接的な因果関係を示す他の論拠は、より状況的または仮説的なものである：低ヘマトクリットは出血のリスクと関連し、それは輸血によって改善される22；血液の粘度が上昇すると、血小板や凝固因子の内皮への露出が増え、したがって相互作用や活性化が増加する可能性がある。

ヘマトクリット値の上昇と静脈血栓症のリスクとの関係についての別の説明は、喫煙、肺疾患、心臓疾患など、ヘマトクリット値と静脈血栓症のリスクを並行して、しかし独立して上昇させる条件または因子の存在であろう。 Braekkanらの研究で静脈血栓症を発症した症例の37％が血栓症発症時に喫煙者であり、22％に何らかの疾患があったことを考慮すると、これらの要因が結果に影響を及ぼしたことが予想されます。 ヘマトクリット値の影響をこれらの要因とは無関係に判断するためには、データをそのような交絡因子で調整する必要がある。 著者らは考察の中でこの問題に適切に対処しているが、参照群の病状に関するデータが不足していたため、この問題を克服することはできなかった。 喫煙に関しては、喫煙の分類が大まかであったため、著者らは交絡因子の影響を完全に取り除くことができなかったと思われる。 したがって、残念ながら、この研究は、高ヘマトクリット値と静脈血栓症との間に見出された関係が、他の疾患の存在によって説明される可能性を排除するものではない。 したがって、この問題は今後の研究の焦点となるべきでしょう。

さらなる研究でこの関係が成り立つとわかった場合、さらなる疑問と課題が生じます。 なぜ女性よりも男性でこの関係が顕著なのか、臨床的な影響は何か、静脈血栓症患者全員に高ヘマトクリット値のスクリーニングを行う必要があるのか、あるいは高ヘマトクリット値を認めたすべての被験者で静脈血栓症のリスク上昇を認識すべきか、もしそうであれば治療や予防にどんな可能性があるか、などである。 したがって、静脈血栓症のリスクはさらに増加する¿著者らが示唆するように、動脈血栓症と静脈血栓症の関連性の一部を実際に説明できるだろうか¿

結論として、Bækkanらは、高濃度のヘマトクリットと静脈血栓症のリスクの関係について興味深い大規模研究を実施しました。 彼らはヘマトクリット値と静脈血栓症リスクとの間に用量反応関係を説得的に示した。 しかし、その結果の因果関係の解釈や臨床的な影響については疑問が残っている。