肝水腫：最新情報と文献レビュー | Grain of sound

難治性HHの治療

難治性HHはNa+排泄の著しい障害（<10mEq/d）下で起こるので、腹水の治療を目的とした措置では解消できない

薬物治療。 難治性HHに対する特定の薬物療法がないにもかかわらず、門脈圧亢進症の治療に推奨される薬剤を使用することが可能である。 ある論文では、低ナトリウム食による利尿剤、胸膜癒着術、TIPSが無効だった後に処方されたソマトスタチンの合成アナログであるオクトレオチドが良い効果を示すことが示されている。 初日は25μg/h、2日目は50μg/h、その後5日間は100μg/hの用量で静脈内投与された。 その後、皮下注射した。 5日目以降、胸腔内の液量は減少した。 6ヶ月間の観察期間中、HHの再発はなかった。 オクトレオチドの効果は、利尿剤によるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性化を抑制し、Na+と水の排泄を増加させる作用によって説明することができる。

別の例では、HHに加え1型肝腎症候群を併発した減圧性LC患者に対し、アルブミン輸液と併用したテルリプレシン療法を5日間行い、良好な結果が得られた。 反復胸腔穿刺は、難治性HHの胸膜腔から液体を除去するためのルーチンの手順である。 この方法は、出血のリスクが高い患者においてさえも比較的安全である。 しかしながら、気胸、胸膜膿腫、胸壁の化膿性軟部組織感染、空気塞栓症などの合併症の可能性を念頭に置いておくことが重要である。 また、多くの症例で必要とされる大容量胸腔穿刺は、微小血管の透過性を高め、再膨張性肺水腫を引き起こす可能性がある。 これは、最初に虚脱した肺が急激に拡張するのに伴い、活性酸素やスーパーオキシドラジカルの産生を伴う炎症反応により発生する。 この病態における炎症の主要なメディエーターは、インターロイキン8、ロイコトリエンB4、単球走化活性化因子、腫瘍壊死因子α、インターロイキン1βで、Rho/ROCKシグナル伝達経路が関与していると思われる。

肺水腫の再膨張を防ぐために、一度に1リットルの経皮吸収液しか除去しないことが望ましいとされている。 一方、Feller-Kopmanらの研究では、大容量胸腔穿刺（1～3L以上）を受けた患者185人を対象とし、その多くに再膨張性肺水腫の臨床的・X線的徴候は認められず、この合併症の出現は除去液量、胸膜圧、胸膜弾性に依存しないことが示された。 著者らは胸腔穿刺量の制限に関する勧告の改訂を提案し、胸部に不快な感覚があるか、呼気終了時に胸膜圧が-20mmH2O未満に低下した場合にのみ胸腔穿刺を中止すべきとした

Drainage of the pleural cavity.胸腔のドレナージは、胸腔穿刺を中止した後に、胸腔穿刺を再開する。 胸腔内の内容物を長時間吸引するために胸腔内に管状のドレーンを設置することは、難治性HHでは望ましくない。 第一に、気胸や胸膜膿腫の発生が懸念される。 第二に、大量の体液喪失は、腎機能障害と電解質不均衡を引き起こす可能性がある。 この点では、ピグテールやプレアックスなどのカテーテルの方が安全性が高いと思われます。 そこで、前者の使用は難治性HH患者60人中48人に成功した。 最も重大な合併症は，カテーテルの閉塞（3.3％）とカテーテルの位置周辺の疼痛（20％）であった。 Pleurx®ドレナージシステムは、TIPSや肝移植の前の「つなぎ」として設置された8例中5例で、良好な結果を示した。 2名に胸膜膿瘍が発生し、1名はカテーテルの抜去が必要となった。 これらのカテーテルは広く使用されていないため，難治性HHの治療に対する有用性を判断することはできず，最終的な結論にはさらなる研究が必要である

Pleurodesis 胸腔穿刺がうまくいかない場合、胸腔穿刺は難治性HHの治療法として有用である。 この問題に対する多くの文献では、臓側および壁側胸膜に作用し、無菌性の炎症と癒着を引き起こす化学物質を使用することによって作成されている。 刺激性の薬剤は、カニューレを通して、あるいは治療的胸腔鏡検査中に胸腔内に注入された。 最もよく使用される薬剤は、タルク、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ブレオマイシン、ポビドンヨード、ピシバニール（OK-432）とミノサイクリンである。

腹水と胸膜滲出液を除去した後に化学胸膜癒着を行うことが望ましい。 さらに、胸膜腔の陰圧を下げるために、気道の一定陽圧化を併用することを提案する著者もいる。

難治性HH患者56名を対象とした前向き研究では、超音波制御下で胸腔に挿入したカニューレからポビドンヨード10%水溶液20mLが投与された。 この処置は全症例の71.4％に有効であり、成功率は大量の胸水で66.7％、中程度の胸水で80％であった。 28人の患者が難治性のHH再発のため1週間後に再手術を受けなければならなかったが、そのうち12人が成功した。 別のプロスペクティブ研究でも、1gのドキシサイクリンを100mLの生理食塩水で希釈して投与した後に同様の結果が得られている

無作為化臨床試験で、Helmyらは、治療的胸腔鏡検査中にビデオ補助なしで20人の患者に行った化学的胸膜癒着の有効性を評価している。 この目的のために、著者らは8症例にポビドンヨード10％水溶液（10mL）、6症例にドキシサイクリン（1g）、6症例にタルク（2-3g）を使用した。 薬剤はすべて50mLの生理食塩水で希釈された。 観察期間は3ヵ月で，15例（75％）で良好な結果が得られた。ポビドンヨードを使用した場合7例（87.5％），doxycycline群6例中4例（66.7％），talc群6例中4例（66.7％）で良好な結果が得られた。 タルク懸濁液の導入後、LCの進行に伴う肝性昏睡の発症により1名が死亡した。

ビデオ支援胸腔鏡手術（VATS）の導入により、難治性HH患者の治療選択肢は拡大した。 これにより、化学療法だけでなく、胸膜に化学的、機械的、熱的効果を与える胸膜癒着術、アルゴンプラズマ凝固法、フィブリン糊、縫合、合成材料による横隔膜欠損の閉鎖を複合的に行うことが可能になった。

Houらはメタ解析を含む系統的レビューにおいて、難治性HH患者において、様々な薬剤を含む異なる方法を用いて行われた胸膜癒着術の有効性と安全性、およびVATS中のフィブリン糊による横隔膜欠損の閉鎖とその縫合について評価している。 臨床観察20例、シリーズ13例、それぞれ26名、180名の結果をまとめた。

臨床観察では、肝機能障害の重症度はChild-Turcotte-Pugh（CTP）クラスBが3名（30%）、CTPクラスCが7名（70%）と10名で示された。 26例中，ビデオ介助なしの治療用胸腔鏡検査中に化学的胸膜癒着術を行ったのは12例（46.2％），VATSを併用したのは5例（19.2％）であった。 主にタルクを2～2.5 g（12/26，46.2％），OK-432を10 KE（7/26，26.9％）の用量で使用した。 手術は19例で1回（73.1％），2例で2回（7.7％），1例で3回（3.9％）実施された。 4例（15.3％）で手術回数の情報が欠落していた。

化学的胸膜癒着術は17例（65.4％）に有効であった。 その他の方法は、陰性群から4例に有効であった。

この一連の症例において、肝機能障害の重症度は113例で、CTPクラスAが2例（1.8%）、CTPクラスBが37例（32.7%）、CTPクラスCが74例（65.5%）であることが示された。 胸膜癒着術はビデオアシスタンスなしの治療用胸腔鏡検査中に54例（30％），VATS中に126例（70％）で実施された． 胸膜に化学的影響を与える薬剤は主にタルク2～2.5 g（115/180、63.9％）、OK-432 10 KE（ミノサイクリンとの併用または併用しない）（19/180、10.6％）であった。 9例（5％）に機械的胸膜癒着術（胸膜剥離，電気メス）を施行し，8例（4.4％）にタルクを胸膜表面に塗布して補った。 胸膜癒着術とフィブリン糊や縫合による横隔膜欠損部の閉鎖を併用した症例は26例（20.6%）で、VATS中に行われた。 胸膜癒着術は2回までで効果が得られ、80％～100％の症例で1回の処置で済んだ。 胸膜癒着術後の完全奏効率は72％（95％CI：65％-79％）であった。

異なる方法で行われた胸膜癒着術の有効性は，それぞれ90例と16例の6研究と2研究のメタアナリシスを用いて評価された。 その結果、完全奏功率は、ビデオ補助なしの治療用胸腔鏡検査では78%(95%CI: 68%-87%)、VATSでは84%(95%CI: 64%-97%)だった。

さまざまな薬剤を使用して達成した胸膜癒着の有効性を、患者114人と19人のそれぞれ7研究と2研究によるメタアナリシスが実施された。 その結果、タルクを使用した場合の完全奏功率は71%(95%CI:63%-79%)、OK-432とミノサイクリンの併用・非併用では93%(95%CI:78%-100%)となった。

63名を含む6試験のメタ解析では完全合併症率が82% (95%CI: 66%-94%) と示された。 その内訳は、発熱未満（47.6%）、腎不全（17.5%）、気胸（15.9%）、肝性脳症（11.1%）、肺炎（9.5%）、肝不全（9.5%）、胸水（6.4%）、胸膜-皮膚フィスチャー（4.8%）、敗血症（3.2%）、術中出血（1.6%）、上部消化管出血（1.6%）であった。

したがって、提示されたデータは、合併症の割合が大きいにもかかわらず、胸膜癒着術が難治性HHの治療法として有望である可能性を示唆している。 これを確認するためには、メタアナリシスによるランダム化比較試験が必要である

横隔膜欠損に対する胸腔鏡下メッシュ修復術。 Huangらは難治性HH患者63例(CTP class A – 12, B – 36, C – 15)の横隔膜欠損を修復するためにメルシレンメッシュで胸腔鏡下オンレイ補強を行い、16例ではその縫合と組み合わせた結果を発表している。 平均観察期間は20.5カ月で，再発した4例のうち3例は胸腔穿刺（＜9017＞3回）で胸水が消失し，1例は再手術が必要であった． 死亡率は30日後9.5％，3ヵ月後25.4％であり，主な原因は敗血症性ショック37.5％，急性腎障害25％，消化管出血25％であった。 著者らは，この方法は術後管理が十分な低リスクの患者には有効であると結論づけた。 彼らの意見では、予後を悪化させる最も重要な要因は、MELD（Model for End-Stage Liver Disease）とAKIN（Acute Kidney Injury Network）の基準に従って評価した術前の肝・腎機能障害の重症度である

ТIPS: Ditahらは、難治性HHに対するTIPSの使用に焦点を当てた数少ない論文の中で、HHに苦しむ合計198人の患者（CTPクラスA-2、B-82、C-114）を含む6つのレトロスペクティブ研究の系統的レビューと累積メタ解析を提供しました。 TIPSは73％の症例で難治性HHの症状を消失させることに成功した。 早期死亡率（45日後）および1年後死亡率はそれぞれ18％と50％であり，有害事象の最も重要な予測因子は高齢（> 60-65歳），初期重症度（CTPクラスC，MELD ≥15），クレアチニン値上昇とTIPSの非能率性であった． 関連する肝性脳症は全症例の約12％であり、expanded polytetrafluoroethyleneで覆われたステントを使用した場合はより少なかった。 著者らが得たデータは，門脈圧亢進症の他の合併症におけるTIPSの成績とよく相関していた＜3369＞ ＜415＞腹腔内シャントおよび胸腔内シャント。 胸腔静脈シャントは、悪性胸水の治療のために1975年に報告された外科手術である。 難治性のHHにはほとんど使用されず、この手術に関する出版物は主に臨床観察と一連の症例として紹介されている。 そのうちの1つであるArtemiouらは、6人の患者に実施し、1～40ヶ月の間にすべてのシャントが通過可能であり、経滲出液を除去するための胸膜穿刺を必要とした患者はいなかったことを示している。 しかし、サンプル数が少ないため、難治性HHに対する胸膜静脈シャント術の可能性を議論するのはまだ早い。 HH患者の多くは肝細胞癌の末期であるため、同所的肝移植の候補となりうる。 Xiolらの研究では、TIPSや胸腔ドレナージを行っていないHH患者28名(CTP class B – 9, C – 19)に実施された。 HHは5例で難治性であり、26例で腹水が合併していた。 11例に自然発症の細菌性胸膜炎を認めた。 HHは全移植患者で3カ月間消失した。 3369＞＜415＞Serstéらは、肝細胞癌末期患者において、難治性HH、HHを伴わない緊張性腹水、これらの合併症を伴わない3群にTIPSを施行せずに同所移植を行った場合の成績を比較した。 HHの患者は移植後に治療的胸腔穿刺を必要としなかった。 肺活量，集中治療室および入院期間，敗血症合併症および術後早期死亡率に有意差はなかった． 1年生存率も同程度であった＜3369＞。