Elotuzumab: 多発性骨髄腫治療における初のモノクローナル抗体 | Grain of sound

CLINICAL STUDIES

Phase I Studies

進行性骨髄腫患者における初期のフェーズI用量漸増試験では、エロツズマブを0.5mg/kgから20mg/kgまで6段階の用量レベルで評価しました。 当初のプロトコールでは、輸液関連反応を防止するための前投薬の投与は任意でした。 輸液関連事象が観察されたため、薬剤投与前の前投薬を義務付けるよう修正されました。 この試験では、エロツズマブを5、10、または20 mg/kgで静脈内投与し、デキサメタゾンおよびレナリドミド（レブリミド）を併用しました。 この併用療法により、治療患者の82%が客観的奏効率を示しました（Lonial et al.、2012年）。

再発が確認されたMM患者におけるエロツズマブの安全性と有効性を評価する第II相試験では、レナリドミドおよびデキサメタゾンと併用した10mg/kg投与と20mg/kg投与が比較されました。 本試験では、第I相の観察結果に基づいて、輸液関連反応を防ぐための前投薬が必要でした。

10mg/kg群の客観的奏効率は92%であり、20mg/kg群の奏効率は76%でした。 最も多く見られた治療関連副作用は、下痢、便秘、筋痙攣、背部痛、悪心、疲労、上気道感染症で、グレード3/4の事象はリンパ球減少症と好中球減少症が最も多く見られた（Richardson et al, 2015）。

第III相試験

2つの第III相臨床試験であるELOQUENT-1とELOQUENT-2は、レナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用におけるエロツズマブの有効性と安全性をレナリドミドおよびデキサメタゾン単独と比較して評価している。 ELOQUENT-2は終了し、試験結果が公表されていますが、ELOQUENT-1はまだ登録が終了していません。 2015年末、エロツズマブはELOQUENT-2試験の結果に基づき、1～3種類の前治療を受けたMM患者の治療においてレナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用が米国食品医薬品局（FDA）から承認されました

ELOQUENT-1： 前治療のないMM患者においてレナリドミドおよびデキサメタゾンとエロツズマブの併用または非併用を検証するオープンラベルの臨床試験です。 参加者は新規に診断され、これまでに全身性抗骨髄腫療法を受けておらず、測定可能な疾患があり、高用量療法と幹細胞移植の候補でないことが条件となります。 主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）であり、無作為化から最初の腫瘍進行または死亡までの期間と定義されます。 本試験は進行中ですが、参加者の募集は終了しています。 主要評価項目の最終データ収集予定日は2018年4月である（ClinicalTrials.gov, 2016）。

ELOQUENT-2: この試験の結果は最近発表された（Lonial et al.、2015）。 これは、1～3種類の前治療を受け、疾患の進行が記録されているMM患者646人を対象とした非盲検無作為化多施設共同試験である。 主要評価項目はPFSおよび全奏功率でした。

患者は、レナリドミドおよびデキサメタゾンとともにエロツズマブ10 mg/kgを投与する群（n = 321）またはレナリドミドおよびデキサメタゾン単独群（n = 325）にランダムに割り付けられました。 無作為化は、ベースラインのマクログロブリン値、前治療の回数、免疫調節薬の使用歴によって層別化した（Lonialら、2015）。 ベースライン特性は、2群間でバランスを取った。 レナリドマイドの投与歴がある参加者のうち、最大10％が試験に登録できました

1年後のPFSの割合は、エロツズマブ群68％、対照群57％でした。 2年後のPFS率はそれぞれ41％、27％であった。 エロツズマブ群のPFS中央値は19.4ヶ月（95％信頼区間 , 16.6-22.2 ヶ月） vs 対照群14.9ヶ月（95％信頼区間 , 12.1-17.2 ヶ月）、ハザード比0.70（95％信頼区間 , 0.57-0.85, p < .001 ）であった。 エロツズマブ追加の有益性は、前治療に抵抗性を示す患者、ボルテゾミブ（ベルケイド）を含む免疫調節薬の前治療を受けた患者、または高リスク細胞遺伝学的プロファイル、特に17p欠失を有する患者など、ほとんどのサブグループにわたって観察された。 全奏功率はエロツズマブ群で79％、対照群で66％でした（p < .001、Lonial et al., 2015）。

これらの結果は、レナリドミドとデキサメタゾンにエロツズマブを追加することにより、無病生存率と治療成果の両方で統計的に有意な改善が得られたことを示しています。 試験研究者は、この併用療法により、疾患進行または死亡のリスクが相対的に30％減少したと報告しています（Lonial et al.） 本試験の報告結果に基づき、エロツズマブは2015年11月にFDAの承認を取得しました。 ELOQUENT-2試験の最終解析は2018年3月に完了する予定です（ClinicalTrials.gov、2016年）。

継続研究および今後の研究

前治療の高リスクMM患者におけるレナリドミド、ボルテゾミブ、デキサメタゾンへのエルツズマブの追加を評価する第I/II相試験が進行中であり、この試験では、エルツズマブを投与することにより、高リスクの患者を対象とした治療が行われます。 前述のとおり、ELOQUENT-1も進行中の試験で、結果を待っているところです。 また、エロツズマブ、レナリドミド、デキサメタゾン、ボルテゾミブのさまざまな組み合わせについて、再発および新規診断のMM患者を募集している試験もいくつかあります（Markham、2016年）。 今後の研究では、再発および難治性疾患と新たに診断されたMMの両方において、エロツズマブと他の薬剤の併用を評価することが含まれます

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