OMIM Entry – * 601509 – GAMMA-GLUTAMYL HYDROLASE; GGH

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Gamma-glutamyl hydrolase (EC 3.4.19.GGH).9）は、γ-結合ポリグルタミン酸およびグルタミン酸の除去によるフォリルポリγ-グルタミン酸およびアンチフォリルポリγ-グルタミン酸の加水分解を触媒する。

Yao ら（1996）はヒト GGH に関する cDNA をクローニングし特徴付けた。 このcDNAは318アミノ酸のタンパク質をコードしており、そのアミノ酸配列はラットの酵素のものと67%同一であると推定される。 N-末端の24残基は、GGHが分泌のために小胞体に移動するのを仲介するリーダー配列と思われる。 GGHはまた、4つの潜在的なN-グリコシル化部位を含んでいる。 ウェスタンブロット解析により、GGHは約35kDの見かけの分子量であることが検出された。

Rhee ら (1995) は、ラットの酵素と異なり、ヒト GGH はメトトレキサートのペンタグルタミン酸誘導体に高い活性を示し、ジグルタミン酸誘導体はほとんど活性がないことを明らかにした。 GGHの総活性の60%以上は、調べた5つの腫瘍細胞株の培地に分泌された。

Yao ら (1996) は、GGHによるメトトレキサート・ペンタグルタミン酸の加水分解を特徴付けた。 GGH は主にエキソペプチダーゼとして機能し、最初に methotrexate tetraglutamate を生成し、次に triglutamate を、そして diglutamate と methotrexate を生成することが示された。 一方、ラットGghはエンドペプチダーゼ活性のみを示し、最も内側のγ-グルタミル結合を切断し、唯一のプテロイル含有生成物としてメトトレキサートモノグルタミン酸を生成することが示された。

Chengら（2005）は、チオプリンSメチルトランスフェラーゼ（TPMT；187680）、GGH、還元型葉酸キャリア（SLC19A1；600424）をコードする遺伝子の多型を用いて、染色体獲得の性質およびがん細胞の遺伝子型と表現型の一致に対するその影響について評価している。 体細胞におけるTPMTとGGHの活性は生殖細胞の遺伝子型と一致したが、白血病細胞における活性は染色体数と獲得した染色体が野生型または変異型対立遺伝子を含むかどうかによって決定された。 TPMTあるいはGGHの野生型対立遺伝子を含む染色体を新たに獲得した白血病細胞では、チオグアニンヌクレオチドあるいはメトトレキサートポリグルタメートの蓄積量がそれぞれ有意に少なかった。 これらの遺伝子の中には、野生型と変異型の対立遺伝子を持つ後天的染色体が相当数存在した。 したがって、染色体獲得は生殖細胞の遺伝子型とがん細胞の表現型の一致を変える可能性があり、がんファーマコゲノミクスを明確に定義するためには、対立遺伝子特異的な定量的遺伝子型判定が必要であることが示された。

Yin ら (1999) は、GGH 遺伝子が 9 つのエキソンを含み、24 kb にわたっていることを明らかにしました。 エキソン1上流の配列はプロモーター様のGCリッチ領域と、Sp1 (189906), AP1 (165160), MZF1 (194550) サイトを含む多くの推定シス活性要素からなり、TATA配列は存在しない。

Yin ら (1999) は、GGH 遺伝子が染色体 8q12.23-q13.1 にマップされると述べている。

Gamma-glutamyl hydrolaseは、天然葉酸と抗葉酸剤メトトレキサート（MTX）の活性ポリグルタミン酸の分解を触媒しています。 Chengら（2006）は、生殖細胞系のGGH遺伝子型が野生型の患者の急性リンパ性白血病（ALL）細胞において、GGH活性がGGH mRNAの発現と直接関係していることを見いだした。 彼らは、GGHプロモーターから第1エキソンを経てイントロン1に伸びる領域に2つのCpG島を同定し、GGHプロモーターの両方のCpG島のメチル化（非2倍体B系ALL患者の約15％の白血病細胞に見られる）は、GGH mRNA発現および触媒活性の著しい低下と、ALL細胞におけるMTXポリグルタメートの著しい蓄積と関連していると発表した。 さらに、1つのCpG島のメチル化は白血病細胞特異的であり、GGH発現に顕著な影響を与えた。一方、2番目のCpG島のメチル化は白血病細胞および正常白血球に共通して見られたが、GGH発現には大きな変化はなかった。 これらの結果から、ヒト白血病細胞におけるGGH活性は、これまでに認められている遺伝子多型や核型異常に加えて、エピジェネティックな変化によって制御されており、それらが総合的にGGH活性の個人差を決定し、白血病細胞におけるMTXポリグルタミン酸の蓄積に影響を与えることが示唆された。