OMIM Entry – * 139190 – GROWTH HORMONE-RELEASING HORMONE; GHRH

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GHRH は、下垂体成長ホルモン（139250 参照）の合成および分泌を促進する 視床下部ペプチドで、成長ホルモンを分泌する下垂体細胞（semototroph cell）の増殖促進因子です。 GHRH は当初プレプロホルモンとして合成され、N 末端のシグナル配列が酵素的に切断され、44 アミノ酸の成熟型 GHRH と C 末端の GHRH 関連ペプチド (GHRH-RP) を生成します (Alba and Salvatori, 2004)。

ターナー症候群の女性における注意深い臨床観察は、成長ホルモン放出因子（GHRF）を分子実体として特徴付けることにつながりました（Thornerら、1982）。 この患者は典型的な先端巨大症と下垂体窩の拡大を呈していたが、下垂体は腺腫ではなく過形成であり、別の原因による刺激であることが示唆された。 Thornerら（1982年）は、この患者に膵腫瘍が存在し、それが下垂体を刺激していることを発見した。 膵臓腫瘍は摘出され、そのGHRF活性は精製されて配列決定され、その後そのcDNAと遺伝子はクローン化された。

Gublerら（1983）は、成長ホルモン放出因子の代名詞としてソマトクリニンという名前を提案した。 ヒト膵臓腫瘍から単離された44アミノ酸のペプチドが、視床下部のGHRFと同一であることが予備的証拠から示唆されました。 Gublerら（1983）は、ソマトクリニンの前駆体のcDNAをクローン化し、その配列を決定した。 彼らは、プレプロソマトクリニンの分子量は13kDであると推定している。

Mayo ら（1985）は、ファージラムダおよびコスミドヒトゲノムライブラリーから重複クローンを単離して特徴づけ、GHRFをコードする遺伝子全体の構造を予測することができるようにした。 この遺伝子は、10kbに及ぶ5つのエキソンを持つ。

高解像度デュアルレーザーソーターのヒト染色体からのDNAのドットブロット分析では、GHRF遺伝子は第20染色体上に位置していることが示された (Lebo et al., 1984; Mayo et al., 1985)。 体細胞ハイブリッドにおける遺伝子プローブにより、Riddellら(1985)は、この割り当てを確認した。

Perez Juradoら（1994）はGHRF遺伝子のイントロンAおよびCに2つのPCR RFLPを同定し、CEPHパネルとの連鎖分析にこれらを用いて、GHRFがD20S27（20p12.1-p11.23に割り当てられる）とD20S16（20q12に割り当てられる）の間のセントロメアの近くに位置していると明らかにした。

Gross（2014）は、GHRH配列（GenBank BC098109）とゲノム配列（GRCh37）のアラインメントに基づいて、GHRH遺伝子を染色体20q11.23にマッピングしている。

おそらく GHRF ポリペプチドは、孤立性成長ホルモン欠乏症のいくつかのケースで変異しているものと思われます。 成長ホルモン欠乏症の 15 例のうち、3 例は下垂体レベルの一次障害、8 例は GHRH の投与に反応したため二次障害と思われます (Mitrakou et al., 1985)。 Thorner ら（1988）は、24 名の成長ホルモン欠乏症の子供の治療における GHRH の使用について報告しています。

Zimmerman ら（1993）は、おそらく GHRH の中枢性分泌過多に起因する先天性巨大症について報告しました。 出生時は正常（4.4 kg，53 cm）であった男性患者は，7歳時に身長182 cm，体重99.4 kgとなった． 成長ホルモンの血漿中濃度の著しい上昇は、標準的な 3 時間の経口ブドウ糖負荷試験で は抑制されなかったが、GHRH の静脈内注入により 54％上昇した。 インスリン様成長因子I、プロラクチン（PRL）、免疫反応性GHRHのベースライン血漿レベルも著明に上昇した。 頭部のコンピュータ画像では，大きな，部分的に嚢胞性の鞍部と鞍上部の腫瘤が認められた． 術前にオクトレオチドとブロモクリプチンによる治療を行ったところ、鞍上組織の腫瘤は25％減少した。 経蝶形骨手術および経前頭葉手術で摘出された下垂体組織には、体細胞栄養因子、乳腺栄養因子、および乳腺栄養因子の巨大な過形成が認められた。 GH分泌細胞およびPRL分泌細胞の腺腫様変化の領域も明らかであった。 組織学的、免疫化学的に下垂体からの GHRH の供給は認められませんでした。 末梢血漿中の免疫反応性 GHRH 濃度は、薬理学的および外科的介入によって影響を受けることはありませんでした。 GHRH の過剰発現は、先天性視床下部調節障害に起因すると考えられました。 Zimmerman ら（1993）は、Alton giant（Behrens and Barr, 1932）のような乳児期に発症した症例では、先天性 GHRH 分泌過多が巨大化の原因であった可能性を示唆しています。 R.W. はイリノイ州アルトンの出身であることからアルトン巨人と呼ばれ、1930 年にバーンズ病院で調査されましたが、その時の身長は 12 歳で 208 cm でした。 先端巨大症はMcCune-Albright症候群(174800)に伴って発生する。 これらの疾患のいずれかが、GHRFの分泌過多の結果として下垂体成長ホルモンの過剰産生を有するかどうかは不明である。 Scheithauerら（1984）は、成長ホルモン放出因子の異所性分泌による気管支カルチノイド腫瘍を伴う先端巨大症の発生についてレビューしている。 膵島細胞腫瘍もまた、GHRFを分泌します。 Scheithauerら（1984）は、この機能的にユニークな新生物群をsomatolibrinomaという用語で表現しています。

Russell-Aulet ら（1999）は、健康な若年および高齢男性において、競合 GHRH 受容体拮抗薬を段階的に投与し、自発的および GHRH 刺激による GH 分泌の抑制を測定しました。 夜間 GH は、高齢者では若年者に比べ約 30％少なかった。 自発的なGH分泌の用量抑制曲線は、若年男性に比べ高齢者では左にシフトしていた（P 0.01）。 著者らは、加齢に伴うGHの減少には、内因性の視床下部GHRHの分泌量の年齢依存的な減少が寄与していると結論づけた。

Flavell ら（1996）は、GHRF の局所フィードバック阻害により、常染色体優性遺伝の小人症をラットに誘発しました。 これは、トランスジェニック・ラットの視床下部のGHRFニューロンを標的としたヒト成長ホルモンの発現によって行われた。 免疫細胞化学的に、ヒト成長ホルモンはトランスジェニックラットの脳内で、視床下部の正中隆起に限定して検出された。 GHRF mRNAは、これらのラットの視床下部で減少しており、他のドワーフ・ラットで成長ホルモン欠乏症に伴ってGHRFの発現が増加しているのとは対照的であった。 内因性GH mRNA、GH含量、下垂体サイズ、および体細胞栄養細胞数も、トランスジェニックラットでは著しく減少していた。 一方、下垂体ACTHおよびTSHのレベルは正常であった。

Kiaris ら（1999）は、GHRH が小細胞肺癌（SCLC；182280）においてオートクライン・パラクライン増殖因子として機能するかどうかを調べました。 試験管内で培養した 2 つの SCLC 株は GHRH の mRNA を発現し、試験管内で培養した細胞からの調整培地中に GHRH 様免疫反応性が検出されたことから、明らかにペプチド GHRH に翻訳され、細胞から分泌されたものと思われます。 また、細胞移植を行ったヌードマウスの血清中の GHRH 様免疫反応レベルは、腫瘍のないマウスに比べ高値でありました。 これらの結果より、GHRH は SCLC においてオートクライン増殖因子として機能することが示唆されました。 GHRH の拮抗薬による治療が、SCLC や他の癌の治療に対する新しいアプローチを提供する可能性があります。

Gianotti ら (2000) は、インスリン様成長因子 I (IGF1; 147440) による体細胞分泌の抑制のメカニズムを研究しました。 6 人の正常な若いボランティア（すべて女性）を対象に、リコンビナントヒト IGF1 （rhIGF1）またはプラセボで前処理した後、GHRH 単独、または視床下部ソマトスタチン（SS）放出の抑制を介して作用すると考えられているアルギニンと組み合わせた GH に対する反応を調査しました。 遺伝子組換えヒトIGF1は、循環IGF1レベルを再現可能な程度まで上昇させ、このレベルは90分まで安定して正常範囲にあった。 アルギニンおよび/またはGHRHの投与前3時間の平均GH濃度は、プラセボまたはrhIGF1によって変化しなかった。 プラセボの後、GHRH に対する GH 反応は、アルギニンの併用により顕著に増強されました。 著者らは、アルギニンは、ヒトの GHRH に対する体細胞刺激ホルモン反応に対する rhIGF1 の抑制効果を打ち消すと結論付けました。 また、GHRH に対する rhIGF1 の急性抑制作用は、おそらく SS の放出促進を介して視床下部で起こり、アルギニンはこの作用を無効にすると推論しています。

Busto ら（2002）は、ヒトの膵臓、大腸、胃がんにおいて、GHRH と GHRH 受容体のスプライスバリアント（139191）に基づくオートクライン/パラクライン刺激ループの存在を同定しました。 このことは、特異的な GHRH アンタゴニストによるこの受容体の遮断に基づく抗腫瘍治療へのアプローチを示唆するものでした。

Letsch ら（2003）は、アンドロゲン感受性前立腺癌 2 例とアンドロゲン非依存性前立腺癌 1 例の皮下異種移植片を持つヌードマウスで、GHRH の拮抗薬である JV-1-38 の抗増殖作用を評価しました。 アンドロゲン感受性モデルにおいて、JV-1-38は外科的去勢によるアンドロゲン遮断の抗腫瘍効果を大幅に増強したが、単独投与では効果がなかった。 しかし、アンドロゲン非依存性癌では、JV-1-38単独で45日後の腫瘍の成長を57%抑制することができた。 この結果から、GHRH 拮抗薬は、アンドロゲン非依存性前立腺癌を抑制し、アンドロゲン遮断との併用により、アンドロゲン感受性腫瘍も抑制することが実証されました。 従って、GHRH 拮抗薬は、アンドロゲン依存性または非依存性の前立腺癌の管理に考慮される可能性があります。

Halmos ら（2002）は、臓器監禁され局所的に進行したヒト前立腺腺癌の 20 の手術標本で、GHRH と GHRH 受容体のスプライスバリアントの発現と、GHRH 受容体アイソフォームの結合特性について調べました。 GHRH に対する受容体の親和性と密度は、125I 標識 GHRH アンタゴニスト JV-1-42 腫瘍膜の結合に基づくリガンド競合アッセイにより決定されました。 20 腫瘍中 12 腫瘍（60％）が JV-1-42 に特異的で高親和性の結合を示した。 スプライスバリアント-1のmRNAは、20個中13個（65％）の前立腺癌検体で検出され、GHRHとの結合の存在と一致した。 RT-PCR分析でも、調べた15個中13個（86％）の前立腺癌検体で、GHRHのmRNAの発現が確認された。 前立腺癌におけるGHRHとその腫瘍受容体スプライスバリアントの存在は、オートクライン分裂促進ループの存在の可能性を示唆しました。

Kanashiro ら（2003）は、DMS-153 小細胞肺がん細胞株が GHRH と GHR スプライスバリアント 1 および 2 の mRNA を発現することを見出し、GHRH がオートクライン増殖因子であることを示唆しました。 さらに、in vitro でのこの細胞株の増殖は、GRP (137260) と IGF2 (147470) によって刺激され、GHRH アンタゴニストによって阻害されました。 金城ら（2003）は、ヌードマウスに異種移植された DMS-153 細胞が作り出す腫瘍に対する GHRH および GRP アンタゴニストの効果を調べました。 GHRH 拮抗薬は腫瘍体積を 28％減少させ、GRP 拮抗薬は腫瘍体積を 77％減少させました。 両者を併用すると、腫瘍体積は95％減少した。 ウェスタンブロット分析により、抗腫瘍効果は、腫瘍関連変異を含む TP53 (191170) の発現低下と関連していることが示された。 GHRH 拮抗薬を投与された動物では、血清 Igf1 レベルが減少し、Igf2、Igf receptor-1（147370）、Grp receptor（305670）、Egf receptor（131550）の mRNA レベルが複合投与後に減少した。

Jessup ら（2003）は、内因性 GHRH がパルス間 GH レベルに男女差のある影響を与えるかどうかを調べました。 20～28歳の健康な男性6名と女性5名で、肥満でなく、喫煙もせず、GH分泌に影響を与えることが知られている薬剤を服用していない者が調査されました。 GHRH アンタゴニスト注入中の男女とも、平均 GH、脈拍振幅、GHRH に対する GH 反応は有意に減少したが、脈拍数は変化しなかった。 しかし、GHRH 拮抗薬注入中、トラフ GH は男性では有意に変化せず（P = 0.54）、女性では有意に減少した（P = 0.008）。 デコンボリューション解析では、女性（P = 0.006）に対して男性（P = 0.81）では基礎分泌に有意な変化がないことが確認されました。 Jessup ら（2003）は、ヒトにおける GH 分泌の神経内分泌調節における性的二型は、ベースライン GH を維持するための内因性 GHRH の役割に差があると結論付けています。

Alba and Salvatori (2004) は、マウス Ghrh 遺伝子のイントロン 2 とエクソン 3 の大部分を削除し、Ghrh 機能欠損マウスを作出しました。 この遺伝子は、成熟したタンパク質の最初の14個のアミノ酸をコードしており、これらは生物学的活性に必須である。 Ghrh -/-マウスは期待通りのメンデル比で生まれ、出生時は正常に見えたが、生後2週目以降に成長遅滞が見られた。 Ghrh -/-マウスの下垂体は小さくなり、成長ホルモンのmRNAとタンパク質の含量が異常に低くなっていた。 また、血清Igf1 (147440)と肝臓Igf1 mRNAが減少していた。 Ghrh -/-マウスの生殖能力は正常であったが、突然変異体の雌は一貫して子宮の大きさが減少していた。 Ghrh -/-の雌の仔マウスは死亡率が高く、成長しないことがわかった。 Ghrh -/-雄の精巣ではGhrh-rpタンパク質が正常に発現していたことから、生物学的に活性な成熟Ghrhの発現を抑制するための遺伝子トラップはGhrh-rp mRNAのエキソン4と5のインフレーム配列を維持していることが示唆された。

Shohat ら (1989, 1991) は 20pter-p11.23 から GHRH 遺伝子を除外したが、それはこのセグメントが欠失した患者に 2 コピーで存在したためである。 しかし，この患者にはRieger異常（180500参照）と成長ホルモンの神経分泌異常があり，SHORT症候群（269880）を示唆する特徴であった。

レーザーで選別された染色体からのDNAのドットブロット分析に放射性cDNAプローブを使用し、Raoら（1991）はGHRF遺伝子をバンド20p12またはその近くに局在させた。