HLA-DR

Class II HLA-DR Region Genes

class II HLA-DR region genesに関する研究は、最近レビューされました。 HLA-DRB1＊1501（HLA-DR2bをコード）、HLA-DRB5＊0101（HLA-DR2aをコード）、HLA-DQB1＊0702（HLA-DQ6をコード）には強い相関があり、遺伝リスクを個々の遺伝子座と対立遺伝子に割り当てることは非常に困難になっている。 しかしながら、強力な遺伝学的研究により、HLA-DRB1＊1501が、特に北欧系の人々におけるMSリスクの最も強い遺伝的決定因子であることが示唆されている。 この対立遺伝子は、特に女性において、より早い発症とより重篤な疾患経過と関連していた。 4世代にわたって一貫して高い浸透率を示したある血族では、連鎖研究によって、HLA-DRB1＊1501のみが感受性対立遺伝子候補であることが確認された。 その他のHLA-DRB1対立遺伝子は、他の集団におけるMSリスクのわずかな割合を占めている（オッズ比約1.7-2.2）。 HLA-DRB1対立遺伝子間の複雑なエピスタティック相互作用がMSのリスクを修飾する。 例えば、HLA-DRB1＊01とHLA-DRB1＊1501の遺伝はMSリスクを≦1まで減少させるが（ドミナントネガティブエピスタシス）、HLA-DRB1＊08とHLA-DRB1＊1501の相続はMSリスクを6まで増加させる（シナジスティックエピスタシス）。 HLA-DRB1＊1501とMSリスクとの強い関連性から、HLA-DRB1＊1501遺伝子発現制御とHLA-DR2bタンパク質機能をMS疾患の病態生理学的プロセスとの関連において詳細に研究することが求められている

新しい遺伝子および生物学的証拠は、1，25（OH）2D3がHLA-DRB1＊1501遺伝子発現に対して正の影響を与えており、MSリスク決定における遺伝子-環境相互作用に関する新しいパラダイムを到来させようとしている。 DRB1、DQA1、DQB1遺伝子の内部および上流のDNA配列を調べたところ、DRB1＊1501の転写開始点のすぐ5′前にVDREの可能性があることがわかった。 この配列は、5′-GGGGAGGGTTCA-3′で、DRB1＊1501ホモ接合体322人には変異なく存在し、MSに関連しないDRB1＊04、DRB1＊07、DRB1＊09をもつ人の98％には存在しなかった。 生化学的手法により、この配列を持つオリゴヌクレオチドに特異的に結合するVDRタンパク質が検出された。 さらに、1,25(OH)2D3は、DRB1＊1501ホモ接合体Bリンパ芽球系細胞において、VDREレポーター遺伝子構築物とHLA-DR2bタンパク質の発現を1.6倍とわずかに上昇させた。 このように、この配列はin vitroでは弱いVDREとして機能していた。 比較のために、Cyp24a1遺伝子プロモーターにある2つのVDREは、1,25(OH)2D3に反応してレポーター遺伝子の発現を5倍増加させた。 VDREの可能性を確認するには、ビタミンD3状態、1,25(OH)2D3、VDRが、MHCクラスII分子を発現しMSと関連する組織において、生体内でHLA-DR2b発現に正の影響を与えるという証拠が必要である

フォローアップ研究により、さらに自己免疫疾患関連の遺伝子におけるVDREが確認された。 1,25(OH)2D3処理前後のBリンパ芽球様細胞株において、クロマチン免疫沈降法と超並列配列決定法(ChIP-seq)により定義されたゲノム全体のVDR占有率が調べられた。 その後、マイクロアレイを用いて転写産物量を測定し、VDR占有率が高く、1,25(OH)2D3処理に転写反応する領域を選択して、さらに研究を進めた。 最後に、これらの関心領域を、ゲノムワイド関連研究によって定義された、自己免疫疾患にとって重要なゲノム遺伝子座と相互参照した。 この解析により、例えば、MSに関連するIRF8やクローン病や1型糖尿病に関連するPTPN2など、1,25(OH)2D3やVDRによって転写制御される可能性のある多くの自己免疫遺伝子座が浮き彫りにされた。 HLA-DRB1遺伝子は、ヘテロ二量体MHCクラスII分子のHLA-DR2bポリペプチド鎖をコードしている。 MHCクラスII分子は、寛容誘導時には宿主（自己）タンパク質に由来するペプチドをTリンパ球に提示し、免疫反応時には外来（非自己）タンパク質に由来するペプチドをTリンパ球に提示する …………………というように、MHCクラスII分子は寛容誘導と免疫反応の両面を担っている。 寛容誘導のメカニズムは、母体と胎児の境界、胚および出生後の胸腺、そして成人の末梢リンパ組織で起こる。 宿主防御に関与する機構は、すべての二次リンパ組織で起こる。 ビタミンD3は防御因子であり、1,25（OH）2D3はHLA-DRB1＊1501の発現を増加させることから、ビタミンD3およびHLA-DRB1＊1501遺伝子発現の低下がいかにMSに関連する病的プロセスに寄与し得るかという疑問である

一つの可能性として胸腺耐性に関連するものがある。 胸腺形成の間、哺乳類の胸腺では、潜在的に病原性のある自己タンパク質特異的Tヘルパー細胞を排除し、潜在的に自己タンパク質特異的な自然T制御（Treg）細胞を発達させる複雑で重要な段階が起こる。 ビタミンD3が不足し、胸腺でのHLA-DRB1＊1501の発現が減少すると、HLA-DR2分子によって提示される神経ペプチドを認識するCD4+T細胞が、発達中のT細胞のレパートリーから排除されなくなるかもしれない。 あるいは、同様の特異性を持つ天然のTregの発達を妨げるかもしれない。 MSにおける誕生月効果は、このモデルと一致している。 MS患者の多くは春生まれ（ビタミンD3供給の直下）で、秋生まれ（ビタミンD3供給の頂点）は少なく、この非対称性は高緯度地域とHLA-DRB1＊1501対立遺伝子を持つ個体の間で最も顕著である。 双子のデータもまた、このモデルと一致している。 一卵性双生児では、スカンジナビア/ケルト系の家系（DRB1＊1501の頻度が高い）、高緯度の居住地、早期発症の間で、最も疾患の一致が見られた。 女性の一卵性双生児における疾患の不一致は、幼少期の日光浴の差と相関していた。 また、若年期の日光浴とMSリスクの減少を関連づけた3つの研究も、このモデルと一致している。 いくつかのTCRの構造データもこのモデルを支持している。 MS患者のT細胞からクローニングされたOb.1A12とOb.2F3 TCRの解析では、胸腺の欠失を免れたTCRに予想される特徴が示された。 これらのTCRは、HLA-DRB1∗1501がコードするHLA-DR2分子が提示するミエリンペプチドに対して、著しく非定型な結合トポロジーを有していたのである。 それらは非対称に配向し、ミエリンペプチドのN-末端にのみ接触し、低い親和性で結合した。 これらの研究を総合すると、緯度と季節に関連した危険因子が、若年層で最も顕著な生物学的過程において、HLA-DRB1＊1501と相互作用していることが示唆される。 胸腺耐性の誘導は一つの可能性であるが、他の説明もデータと一致している。