Heyde syndrome: a common diagnosis in older patients with severe aortic stenosis

Abstract

Heyde症候群は、大動脈狭窄症と後天的凝固障害、腸管造血障害による貧血という三徴候を持つ症候群です。 大動脈弁狭窄症がこの凝固異常の根本原因であるという証拠は説得力がある。 貧血の解消は、通常、大動脈弁置換術の後に行われます。 本稿では、大動脈弁狭窄症を他の疾患と関連させた研究、およびこの複雑な病態の診断と管理について説明します。 石灰沈着性大動脈弁狭窄症と消化管出血による鉄欠乏性貧血の組み合わせは、Heyde症候群と呼ばれた。 同年、ゴールドマンは37,423件の症例記録を検討し、大動脈弁狭窄症における消化管出血の発生率が予測より3倍も高いことを明らかにした. 1965 年、 Cattell は大動脈弁狭窄症患者が病理医によって証明されていない上行結腸の病変から出血する可能性を示唆し、再発性貧血の治療法としてそのような患者に盲目的右半球切除術を推奨した。

Heyde症候群は、大動脈弁狭窄症、後天性凝固異常（von Willebrand症候群2A型、以下vWS-2A）、腸管形成異常または特発部位からの出血による貧血の三徴を指すようになりました。 本稿では、これらの疾患、Heyde症候群の診断と治療について検討する。

大動脈弁狭窄症

心臓弁の萎縮性石灰化は1904年にMönckebergによって初めて報告された。 大動脈弁狭窄症は現在、高齢者における最も一般的な後天性弁膜症である。 重症大動脈弁狭窄症の有病率は75歳で1～2％、85歳で6％に上昇する。 原因は不明であるが、弁の慢性炎症による大動脈弁尖の肥厚・癒合と石灰化が考えられる。 大動脈弁狭窄症の危険因子は、動脈硬化の危険因子と類似している。

腸管血管異形成

腸管血管異形成は消化管のどこにでも発生するが、上行結腸、特に盲腸に最も多く発生する。 1,938人の大腸内視鏡検査を対象とした前向き研究では、典型的な血管異形成は3%に認められたが、80%は無症状であった。 病変の好発部位は盲腸 (37%) と S 状結腸 (18%) であった。 入院中の消化管出血の1〜6％が血管異形成に起因し、原因不明の消化管出血の30〜40％が血管異形成に関連していることが分かっており、高齢者における下部消化管出血の最も一般的な原因であると思われる。 血管異形成は、65歳以上の非出血患者の3％に偶然に発見される。

Association between aortic stenosis and angiodysplasia

Aortic stenosis and intestinal angiodysplasia is common conditions in the elderly, partly to prove statistical or causal links in methodological difficulties, there are a part of the way of difficulty that 理由は大動脈弁狭窄症と腸管造影は高齢者によく見られる疾患だからである。 大動脈弁狭窄症は症状が進行して初めて発見されることがあり、腸管血管異形成症は必ずしも貧血を引き起こすとは限らず、日常の検査ではそれらが患者の貧血の原因であることが判明しないことがある。 したがって、Heyde症候群の有病率は明らかではなく、多くの軽症例が診断されずに残っていると考えられる。

Heyde症候群に関する初期の研究では、大動脈弁狭窄症の典型的な雑音と特発性消化管出血の相関が示され、その後の研究では、心エコーや内視鏡による診断が行われている。 S状結腸鏡検査は大腸を観察するための最も一般的な検査であるが、大腸内視鏡による診断は通常レトロスペクティブな研究において用いられている。 多くの研究では、出血性血管異形成と非出血性血管異形成を区別していない。人工弁が弁口部に食い込み、軽度の狭窄を引き起こすことがある（患者と人工弁のミスマッチ）

ある研究によると、重度の大動脈狭窄は出血を繰り返す患者の15～25％に認められるとされている。 Mehtaらは、内視鏡検査で検出された消化管形成不全患者29名を心エコーで調査したが、大動脈弁狭窄症の症例は見つからなかった . 同様に、Onegliaらは59人の患者を調査し、大動脈弁狭窄症は1人だけであったことを明らかにした. Bhutaniらは、血管異形成が認められた40名の患者を対象とした症例マッチングによる前向き研究で、大動脈狭窄症の有病率の増加は認められなかった。

Pateらは380万件の退院サマリーを後方視的に調査し、大動脈狭窄症と血管異形成によるものと考えられる消化管出血に有意な関連（P < 0.0001）を見いだした。 年齢が交絡因子として統計的に有意であり，両方の疾患を有する患者は，一方のみまたは両方の疾患を有する患者よりも高齢であった（P < 0.0001）。 大動脈狭窄症または僧帽弁狭窄症の患者 3,623 例を対象とした別のレトロスペクティブ症例検討では，消化管出血は大動脈狭窄症群で有意に多かった (P < 0.001) .

10 年間にわたり消化管の血管異形成と診断された患者の研究では，心エコーは大動脈狭窄と有意に相関したが僧帽弁狭窄には関係しなかった． 有意な大動脈弁狭窄症は対照群に比べ2.6倍、重症の大動脈弁狭窄症は一般群に比べ4.1倍の頻度で認められました。 この研究では、Bhutaniらの研究とは対照的に、内視鏡検査だけでなく血管造影検査で診断された患者も含まれていた。 .

病因論

1971年にBossとRosenbaumは、死後の大動脈狭窄症の症例において腸管粘膜の血管の膨張を述べ、出血はそのせいとした.その原因は、大動脈狭窄症では、腸管の血管が膨張し、血液が減少しているためとした。 また、大動脈弁からのコレステロール塞栓や大動脈弁狭窄症の脈波変化により、大腸粘膜の低酸素が引き起こされるとの説もある。 また、肥大型心筋症では血管異形成が報告されており、この場合にも脈波形の変化が認められる。 大動脈弁狭窄症と僧帽弁狭窄症の症例を比較したいくつかの研究では、前者で消化管出血の有病率が高いことが示されています 。 他の弁膜症は腸管粘膜に慢性的な低酸素症を引き起こすかもしれないが、脈波形の変化を誘発することはない . 大動脈弁狭窄症と血管異形成との関連を認めないが、大腸ポリープや腫瘍の頻度が高いという報告もあれば、Heyde症候群は大動脈弁と消化管粘膜組織の両方の老人性変性による最終結果であるとする報告もある

Coagulopathy

Aortic stenosisは後天的にvWS-2Aとなることがわかっている。 1968年に初めて報告され、2000年までに約270例の後天性vWSが発表された。 12％の症例は心血管系疾患が原因であった。 内皮細胞で合成されたVon Willebrand因子（vWF）は超大型の多量体で貯蔵され、血管の損傷部位で血小板の接着を媒介する。 vWFは、血小板の大きさを超える大きな多量体として循環している。

大動脈弁狭窄症における後天性vWS-2Aは、病気の弁を横切るシアストレスによるvWF多量体の分解から生じる。 vWFの多量体はコイル状から細長いフィラメントに変化し、切断された後、凝固異常を引き起こす。 血小板を介した止血に最も有効なvWFの最も重い多量体の分解が、Heyde症候群における凝固障害の基礎となる。

連続した大動脈弁狭窄症患者50人（84％が大動脈弁置換術を受けた）の研究では、重症大動脈弁狭窄症患者の21％が皮膚または粘膜出血を起こし、67-92％が重症度と相関した血液学的異常を有していました。 血液学的検査は術後1日目、7日目、6ヵ月目に行われた。 吉田らは大動脈弁狭窄症ではvWFのlarge multimersの電気泳動欠損を認め、術後は消失したが、重度の僧帽弁狭窄症では術前術後のvWFに差は認められなかった．

大動脈弁狭窄症患者の研究では、出血時間の延長が多くみられたが、術後は改善した 。 また、術前にvWFの多量体を失ったが、術後2日で出血時間は正常化し、7日後にはvWFの多量体は正常化したと報告している。 1987年までに、30例の上部および下部消化管の血管異形成がAVRによって治癒している。 しかし、30例のうち1例だけが消化管出血を再発した。

診断

大動脈弁狭窄症が確立した高齢者において、鉄欠乏性貧血の発症はHeyde症候群の可能性を提起する必要がある。 初期検査では、消化器系の悪性腫瘍、セリアック病、栄養欠乏症など他の可能性を検討する必要がある。 S状結腸鏡検査または結腸鏡検査で血管異形成が認められた場合、または検査で明確な消化管出血部位が見つからなかった場合は、Heyde症候群の可能性を高める必要があります。

消化管出血を認めた患者には、大動脈弁狭窄症の有無を慎重に検討し、大腸内視鏡が正常な患者や動静脈奇形が確認された患者には心エコーを手配する閾値を低くする必要がある。 メタリックAVRを検討する場合、Heyde症候群の可能性を考慮することが重要であり、その後生涯にわたって抗凝固療法を行う必要がある。 ゴールドスタンダードはvWFのゲル電気泳動で，vWS-2AはSDS-アガロース電気泳動で見られる大きなvWF多量体の欠如によって特徴づけられます。 ゲル電気泳動（最も感度が高い）、PFA-100閉鎖時間、皮膚出血時間、vWF ristocetin補因子活性、vWF抗原レベル（最も感度が低い）である。

治療

腸管切除を行ったHeyde症候群の患者は、通常他の部位から出血を続けるが、AVRは通常凝固障害と貧血を治す。 大動脈弁狭窄症と原因不明の慢性消化管出血を有する患者91名のレトロスペクティブスタディによると，弁置換術を行った患者の93％で出血が止まったのに対し，腸管切除を行うか行わないかの外科的治療を行った患者では5％しか止まらなかった。 この5％という数字は、ワルファリンの毒性により出血が再発した1人の患者を表している。

vWS-2A自体の治療には、第VIII/vWF因子濃縮液やデスモプレシンがあるが、後天性vWSはこれらにあまり反応しない。 後天性vWS-2A患者は心肺バイパス下で出血しやすい可能性があり、症状がなくても予防的に調査・治療すべきケースがある。 大動脈弁狭窄症の治療ガイドラインでは、弁置換術の適応として、後天性vWSが証明された腸管拡張症による出血を追加すべきであり、後天性vWS-2Aの重症度のモニタリングを手術時期の決定要因の一つとして検討すべきであると提案されている … PFA-100システムはvWS-2Aの市販のスクリーニングツールになるかもしれません。

重度の出血のエピソードは輸血や緊急腸管切除を必要とすることがあります。 AVR後の消化管出血の消失により，Heyde症候群におけるAVRの推奨が強化された。 大動脈弁狭窄症が臨床的に重要でなくても、鉄欠乏性貧血があればAVRを支持する著者もいる

多くの高齢患者はAVRに適さないか、手術を拒否することがある。 保存的管理としては、鉄剤の内服があるが、定期的な輸血が必要な場合がある。 エストロゲンとプロゲステロンの併用は、作用機序は解明されていないが、血管異形成からの出血を減らすために使用されてきた。 重篤な症例では、輸血の必要性を半減させることができる。 重篤な再発性出血のある患者には、レーザー治療を伴う内視鏡検査が選択肢となる場合がある。 このような状況では、オクトレオチドによる治療が考慮されるかもしれません。 高齢者の多くは抗凝固剤や抗血小板剤を必要とする疾患を併発しているが、特に重症例では避けるべきである。

結論

鉄欠乏性貧血と大動脈弁狭窄症は高齢者に多いが、血管形成不全や出血との関連性は一般に認識されていない。 Heyde症候群は大動脈狭窄症、腸管血管異形成症、後天性vWS-2Aの相互作用から生じる複雑な疾患である。 腸管切除よりもAVRの方が長期的に貧血の解消につながるので、重症例では検討すべきです。 Heyde症候群の早期診断と適切な治療は不可欠であるが、チームワークと異なる専門分野間の連携が必要である」

Key points

• 重症大動脈狭窄症と腸管異形成による出血には関連性がある。

• 大動脈弁狭窄症は後天性vWS-2Aを引き起こす。

• 弁置換により出血を長期的に解決する。

• 大動脈弁狭窄症の患者はすべて鉄欠乏症貧血をスクリーニングする必要がある。

• これらの患者では、出血のリスクを減らすために抗血小板薬および抗凝固薬を慎重に使用すべきである。

利益相反

なし。

Supplemental data

Supplemental dataはAge and Ageing onlineで入手できます。

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