Hepatic Impairment Clinical Pharmacology Studies
肝障害とは
肝臓は様々なメカニズムや経路（例：チトクロームP450酵素経路、グルクロン酸化、胆汁排泄）を介して薬物のクリアランスに関わる主要器官であり、肝機能障害/疾患/疾病は薬物のクリアランスに変化を与えます。 そのため、肝疾患を有する患者は、正常な肝機能を有する患者と比較して、ある薬剤の投与レジメンを変更する必要があるかもしれません。 肝障害が薬物の体内動態、クリアランス、代謝に及ぼす影響は、薬物動態学で評価される。
一般に、薬物の肝代謝および/または排泄が、親薬物または活性代謝物の排泄の>20%に相当する場合、肝障害のある被験者における薬物動態の評価が必要である。 また、治療域が狭い薬剤や代謝・排泄経路が不明な薬剤のNDA申請では、一般的に肝機能障害の調査が必要となる。
肝機能障害PKデータの収集方法を評価する適切な戦略を決定する際に考慮すべき例外がある。例えば、単独で肝機能障害試験により薬剤を評価すべきか、後期試験の中で（すなわち、様々な程度の肝疾患に富んだ患者集団で集団PK/スパースサンプリングを用いた）評価すべきかである。 また、単独での肝障害試験を必要としない、あるいは必要としない薬剤も多数あります。
ブログで詳しく紹介されています。
- How to Avoid a Hepatic Impairment Clinical Study During Drug Development
- Pharmacokinetics in Patients with Hepatic Impairment
Scientific & PK Considerations
Full PK Study Design
FDAの業界向け指針では、3種類のChild-PKの患者に対してフルPK研究を実施できることを示唆しています。ピューの肝機能障害カテゴリー。 軽症（Child-Pugh A）、中等症（Child-Pugh B）、重症（Child-Pugh C）、およびマッチさせた対照（すなわち、Child-Pugh A、Child-Pugh B、Child-Pugh C）。e., しかし、Child-Pugh分類Cの重症患者さんを登録することは困難であり、時間もかかると思われます。 Nuventraは、この種の試験を効率的に実施するための臨床および規制上の戦略を持っています。
縮小PK試験デザイン
縮小PK試験デザインでは、中等度の肝障害（Child-PughクラスB）の被験者のみが登録され、マッチさせた健常ボランティアと比較されます。 減量PK試験では、中等度の肝障害群と対照群からそれぞれ少なくとも8名の評価可能な被験者を登録する必要があるが、予想される薬物動態の変動に応じて統計的検出力の計算が必要となる場合がある。
減量および完全PK試験計画は、薬の予想薬物動態挙動に応じて単投または多投試験のいずれでも実施することが可能です。 また、これらの試験では、肝機能の低下により曝露量が増加し、試験集団の安全性が懸念されるため、投与量の強度を考慮する必要があります。 経験豊富な薬物動態学者は、肝障害試験において用量調節が必要かどうかを迅速かつ効率的に判断し、薬物動態の確実な評価を可能にする血漿サンプル収集の頻度についても助言することができます。 集団PK解析やChild-PughスコアとAUC、Cmax、見かけのクリアランス（CL/F）、見かけの分布容積（V/F）、終末半減期（t1/2）などのPKパラメータとの関係のモデリングを可能にするには、さまざまな程度の肝障害を持つ患者を充実させる必要があります。
ヌベントラは、肝疾患および肝性脳症を有する患者を対象とした試験において、試験および集団PK解析を成功させるための薬物動態に関する豊富な経験を持っています。
開発プログラムにおける肝機能試験の実施時期
完全肝機能障害試験または軽減肝機能障害試験を実施すべきかどうかは、in vitro CYP P450阻害/誘導アッセイ、肝機能障害を持つ患者において治験薬のPKが変化する可能性を含む多くの要因によって決まります。 肝障害による薬物動態の変化の可能性が低い薬剤や、重度の肝疾患の患者に使用することがない薬剤であれば、中等度の肝疾患を対象とした縮小試験デザインがより適切である場合があります。
あるいは、後期試験がさまざまな程度の肝機能障害に対して強化されるのであれば、集団PK解析を実施することも可能であり、肝機能障害被験者における単独のPK試験と比較してより費用対効果が高いかもしれません。 集団薬物動態（PK）およびモデリングのアプローチを使用することにより、肝障害試験の実施を回避できる可能性があります。
あなたのプログラムに完全または縮小肝障害試験が必要かどうか、また既存のデータで肝障害試験を完全に回避できるかどうかは、お問い合わせください
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