Hemostatic Agent
2.2.2 Fibrin sealant
Fibrin sealantは止血剤で、現在液体2成分型としてFDAに承認されています。 濃縮されたヒトトロンビン、ヒトフィブリノーゲン、微量の第XIII因子およびカルシウムからなり、これらが結合するとフィブリノーゲンが切断、架橋され、フィブリンが生成される。 フィブリンは、ウシ由来のアプロチニンの添加により安定化されます。 重合過程は急速であり、トロンビンの濃度に影響される。 トロンビンの濃度が高いほど、重合は急速に進行する。 FDA認可の市販品は、現在米国で広く販売されている（Tisseel VH, Baxter Healthcare, Glendale, CA and Hemaseel APR, Haemacure Corporation, Sarasota, FL）。 フィブリノゲンおよびトロンビンの両成分は、ウイルス性疾患の潜在的な感染リスクを低減するために、慎重にスクリーニングおよび検査されたドナーから得られたプールされたヒト血漿源に由来しています。 さらに、熱殺菌や限外濾過などの技術により、ウイルス粒子を除去しています。 この市販のフィブリンシーラントには、フィブリン溶解を抑え、成分を安定化させるために、牛アプロチニンが添加されています。 フィブリンシーラントの通常の生物学的分解はフィブリン溶解によって起こり、アプロチニンのような抗線溶薬は分解の速度を修正するために使用される。 カルシウムは触媒として機能し、重合反応を促進するために混合物に添加されます。
この2成分組織接着剤は、2～4℃の温度調節が可能な冷蔵保存を必要とします。 この材料を外科手術中に使用するためには、凍結乾燥粉末として供給されるフィブリノゲンとトロンビンを、塩化カルシウムとウシ・アプロチニンを含む生理食塩水で再構成する必要があります。 成分の解凍、混合、再構成の全工程は約20分かかり、通常、手術室の職員が行う。 このプロセスを最も効果的に完了するために、市販の販売業者は準備を容易にする特別なウォーマーとミキシング装置を提供している。 これらは、心臓外科手術時の止血（図2）および脾臓外傷の治療手術時の止血である。 体内の凝固カスケードにおける正常な生体成分からなるフィブリンシーラントを塗布することで、局所的に血栓を形成し、本来の凝固能をさらに高めることができる。 フィブリンシーラントは、このような特定の止血用途にのみ承認されていますが、適応外の臨床状況においても、止血剤として有用です。 例えば、肝損傷・切除時の止血、血管吻合、扁桃切除、末梢性関節置換術、抜歯、熱傷のデブリードマンなどである。 左心室瘤修復部位にフィブリンシーラントをスプレー塗布し、止血を促進する（矢印は接着剤を指す）。 アプリケーターはフィブリノーゲンとトロンビンの混合物を生成します。 組織接着剤の線状塗布に利用できる装置は、先端が鈍い19ゲージ針を通して成分を手動で供給することができるデュアルシリンジホルダーを使用しています。 この装置は、局所的な縫合線にフィブリンシーラントを塗布する場合に特に有用である。 最近導入された圧縮空気駆動のスプレー装置により、接着剤成分の小滴を効果的にエアロゾル化し、広い表面積に塗布することができるようになりました。
フィブリンシーラントを有効な止血剤として用いるには、乾燥した領域に塗布することが望ましい。 現在、フィブリンシーラントは液体で塗布され、重合して固形になるため、出血が少なくなってから塗布するのがよい。 そうでなければ、活発な出血が、液状のフィブリンシーラントが重合する前に洗い流してしまうかもしれない。 このような出血速度が低下した状況は、例えば、整形外科手術において四肢が止血帯管理下にあるとき、バイパスグラフト処置中に血管クランプが設置されているとき、または心臓外科手術中に大動脈クロスクランプが設置されているときに発生する。 これらの状況はすべて、活発な出血が最小限に抑えられているときに、フィブリンシーラントを用いて止血を強化する機会を生み出すものである。 このような状況下では、フィブリンシーラントは2〜3分で完全に重合する。 重合完了後、止血帯を解除し、血管クランプを除去し、または大動脈クロスクランプを開いて、活発な血流を回復させることが可能である。 フィブリンシーラントは無血野で重合しているため、出血の抑制に極めて有効である。 このような状況で血管を再加圧すると、通常、出血が再発することはない。 組織が脆弱で出血する可能性があること、または凝固異常のある患者に極めて複雑な外科的処置が行われ、追加の止血サポートが必要な場合があることに注意する外科医の側では、明らかにこのような応用は予測する必要がある。 局所的な毛細血管出血が起こった場合、フィブリンシーラントスプレーが毛細血管からの小さな動脈または静脈のにじみを制御するのに有効であることは疑いの余地がない。 しかし、特に動脈で大量の出血が起こった場合は、他の方法を採用する必要があります。 縫合糸は、このような出血をコントロールする最良の方法である。 一方、出血が縫合不可能な場合、フィブリンシーラントが臨床的に有用である可能性がある。 フィブリンシーラントとキャリアスポンジの組み合わせは、活発な出血の状況下でフィブリンシーラントを使用する最良の方法である。 このスポンジは、フィブリンシーラント液が活発な出血によって流されることなく、出血部位に供給することを可能にする。 具体的には、セルロースやコラーゲンのキャリアスポンジにフィブリノゲンを染み込ませ、そのスポンジの出血部位に塗布する側にフィブリンシーラントのトロンビン成分を塗布する直前に添加することができる。 その後、活性シーラントを有するスポンジは、活発な出血の部位の上に手動で圧力をかけて固定される。 このように圧迫して出血を抑えることができれば、粘着剤が重合して2〜3分後に止血が達成されます。 しかし、キャリアスポンジを手で圧迫して止血できない場合は、2〜3分圧迫しても止血できないことは明らかである。 液体フィブリンシーラントは20〜30秒で急速に重合し始めるが、完全な重合プロセスは何分も続く。 フィブリンシーラントを使用するキャリアスポンジ法は、さまざまな臨床状況において活発な出血に対処する特に有効な方法となり得る。
最近導入された商業形態のフィブリンシーラントの利点は、ウイルス的に不活化され抗線溶薬と結合したヒトトロンビンおよびフィブリノーゲンの高濃度形態が現在利用可能であるということである。 前述のように、フィブリンシーラントが液状から固いゼラチンに変化するのに約30秒から3分かかり、塗布装置での混合の程度に影響される。 トロンビン濃度はこの反応速度の重要な決定因子であり、現在、市販品では500IU/mlである。 組織接着剤の内部結合強度に影響するフィブリノゲン濃度は75～115mg/mlである。 販売業者は、各成分を1、2、5ミリリットルずつ含むキットなど、さまざまな容量の選択肢を提供している。
1998年5月に米国のFDAによって市販品が承認される以前、この国の外科医は、市販品である局所ウシトロンビンを、最も頻繁に血液バンクから入手する濃縮フィブリノーゲンと共に使用して、フィブリンシーラントを形成していた。 標準的な血液銀行の凍結沈殿物は、濃縮フィブリノゲンの良い供給源である。 また、濃縮フィブリノゲンは、患者自身の血液や、不安定な凝固因子を含まない古い血漿から、凍結沈殿法で得ることができる。 後者の方法の利点は、凍結沈殿物中に存在し、全身性凝固因子を必要とする患者の凝固異常を回復するための貴重な手段である不安定凝固因子の浪費を避けることができる点である。 一方、凍結融解処理された古い血漿は、安定した凝固因子である濃縮フィブリノゲンを生成する。 この方法では、貴重な不安定凝固因子を無駄にすることなく、濃縮されたフィブリノゲンを得ることができる。 このため、不安定な輸血用血液凝固因子を必要とする患者に対して、従来の凍結沈殿を保存しておくことができる。 血液銀行の技術を使って得られるフィブリノゲン濃度は、15から35mg/mlの間である。 これは、市販品で得られる濃度よりかなり低く、最終形態のフィブリンシーラントの強度を低下させる可能性がある。 血液銀行で製造された濃縮フィブリノゲンを使用してシーラントを作成するためには、市販の局所用ウシトロンビンも必要である。 現在、米国ではヒトトロンビン単体の製品は販売されていない。 従って、ウシ製品が唯一の濃縮トロンビン供給源である。 ウシトロンビンを使用することにより、ヒト凝固因子に対する抗体が形成され、凝固障害がまれに報告されています。
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