Articles /

Glanzmann thrombasthenia: genetic basis and clinical correlates

Abstract

グランツマン血栓症はインテグリンのαIIbとβ3における量的あるいは質的欠損により起こる常染色体劣性の血小板凝集障害であり，GTはその一種である． これらのインテグリンはITGA2BおよびITGB3遺伝子にコードされ、フィブリノーゲンの主要な血小板受容体として働く血小板糖蛋白質（GP）IIb/IIIaを形成している。 臨床的表現型にはばらつきがあるが、ほとんどの患者は幼少期に重度の粘膜皮膚出血を呈する。 血小板凝集異常の古典的パターン、血小板糖タンパクの発現、分子生物学的研究により診断が確定される。 出血の管理は、血小板輸血や抗線溶薬の併用、または併用しない組換え活性化第VII因子などの止血剤の組み合わせに基づいて行われます。 難治性出血や血小板免疫の合併はよくあることです。 さらに、妊娠中の患者さんは、その管理に独特の難しさがあります。 この総説では、GT患者へのアプローチにおける臨床的および分子生物学的側面を、特に集学的治療の意義に重点を置いて紹介します。

はじめに

スイスの小児科医Eduard Glanzmannは、1918年に血小板数とサイズが正常で、血栓の後退と出血時間の延長が認められないタイプの紫斑病について初めて報告した1。 1962年、CaenとCousinは、多剤併用による血小板凝集の欠如について報告し2、数年後、Glanzmann血小板無力症（GT）患者における血小板凝集の結果は、血小板フィブリノゲンの減少および血栓形成のわずかな減少に関連づけられた3。 5 第三のタイプ（III型）は、インテグリンは正常だがタンパク質が非機能的である。 正確な発症率を算出することは困難ですが、100万人に1人の割合と推定されています。 常染色体劣性遺伝で、男性も女性も等しく罹患します。 世界中に分布していますが、フランスのロマ人7、南インドのヒンズー教徒、イラクのユダヤ人、ヨルダンの遊牧民8など、血縁関係にある特定の集団で多くの症例が報告されています。 9

GPIIb/IIIa (integrin αIIbβ3) は、血小板の細胞膜に大量に存在するヘテロ二量体の受容体であり、血小板の機能的な変異を示す。 このインテグリンの活性化と可溶性リガンドとの結合は、血小板の凝集に必須である。 静止状態では、インテグリンはリガンドに対して低い親和性を持っている。 可溶性アゴニストや内皮下マトリックスにさらされることによる血小板の活性化では、「内側からの」細胞内シグナル伝達によってGPIIb/IIIaの構造変化が起こり、フィブリノーゲンと高い親和性を持つ結合が可能となり、他の活性化血小板への「橋渡し役」となり最終的に血小板栓が作られます。 このシグナル伝達経路には、プロテインキナーゼC（PKC）、ジグリセロール制御グアニンヌクレオチド交換因子I（CalDAG-GEFIまたはRASGRP2）、ホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）が関与しています。 その後の「アウトサイド・イン」シグナルは、顆粒分泌、細胞骨格の相互作用（血小板の拡散を可能にする）、安定化、血栓の後退をさらに引き起こし、フィブリン凝塊を強固なものにする。 1110

グランツマン血栓症は通常、αIIbまたはβ3の発現低下または欠損、タンパク質の折りたたみ異常、いずれかのインテグリンサブユニットの翻訳後処理または輸送不良による表面発現低下、またはタンパク質機能に影響を及ぼす異常によって引き起こされる。 その他の欠陥は、リガンド結合ポケット（αIIbとβ3の間のインターフェース）を変化させることでインテグリンの機能を変化させ、細胞質ドメインを修正し、制御因子の結合に影響を及ぼしたり、インテグリンを活性型に固定したりするものである。 この2つの遺伝子のどちらかの対立遺伝子に病的変異があるとGTが発症する。両方の遺伝子に病的変異があっても，それぞれの対立遺伝子にのみ影響がある場合は，GTが発症することは知られていない。 常染色体劣性遺伝のため、血縁関係によりホモ接合の可能性が高い特定の民族を除き、複合ヘテロ接合が頻繁に見られる。 ITGA2Bは、15個のエクソンで構成され、1,039個のアミノ酸をコードするITGB3に比べて、30個のエクソンを持つ大きな遺伝子であるため、より高い割合で病原性のバリアントが発生している7。

病原性のナンセンス、ミスセンス、スプライスサイト変異は一般的で、稀ではあるが、大きな欠失や重複も報告されている。13 病原性のミスセンス変異は、巨核球でのサブユニット生合成を損ない、プロαIIbβ3複合体の小胞体からゴルジ装置への輸送や成熟複合体の細胞表面への輸送を阻害している。 これらの遺伝子の特定領域に影響を及ぼす別のタイプの変異体は、より最近、前小板形成を阻害することにより、軽度の常染色体優性マクロ血小板減少症15を引き起こすと報告されている16。 これらの “機能獲得 “変異体は、細胞質ドメインまたは細胞外ドメインの膜近位残基に影響を与えることにより、GPIIb/IIIa（αIIbβ3）の自発的な活性化を引き起こす。 これらの大部分はITGB3に存在し、MIDAS (metal ion dependent adhesion site)、ADMI-DAS (adjacent to MIDAS)、SyMBS (synergistic metal ion binding site) 領域に影響を与えるものであった。 17

臨床症状と診断

出血表現型

インテグリンαIIbとβ3は一次止血に関与しており、出血表現としては、紫斑、鼻出血（60-80%）、歯肉出血（20-60%）および月経痛（60-90%）などが一般的であった。 粘膜皮膚出血は、自然発生的なものと最小限の外傷の後に起こるものがあります。 鼻出血は、特に小児において重篤な出血の最も一般的な原因であり、中隔動脈叢が脆弱化し、子供が鼻をほじる習慣をなくすにつれて、重篤な鼻出血のリスクは年齢とともに減少します。 患児女性では月経痛が非常に多く、無排卵周期に生じる増殖性子宮内膜に対するエストロゲンの影響が長く続くため、初潮時に重篤な出血を起こすリスクが高くなります。 妊娠中の出血性合併症はまれですが、分娩時および産後の産科出血のリスクは高くなります。 血尿および自然発症の血尿症は一部の症例で報告されているが、通常は出血表現型の一部ではない。

出血の評価を標準化し、遺伝性出血性疾患が疑われる患者の診断を容易にすることを目的として、いくつかの出血スコアが開発されてきた。 これらは、臨床および研究環境における出血表現型の伝達を支援する有用なツールであるが、遺伝性血小板機能障害を有する患者に対する検証は広く行われてはいない。 このことは、GTにおいて特に重要である。なぜなら、出血のタイプは個人間で一貫しているが、出血の程度は非常に多様であるからである。 一般に、出血の重症度（月経痛および妊娠に伴う出血を除く）は年齢とともに低下します。

実験室での表現型

末梢血塗抹標本の光学顕微鏡による評価では、正常粒度の血小板数およびサイズがあることが望ましい。 出血が重度および/または慢性の場合、二次的な鉄欠乏による低ヘモグロビン、微小球症、赤血球分布幅の増大がみられることがある。 プロトロンビン時間（PT）、活性化トロンボプラスチン時間（aPTT）、フィブリノゲンなど、異常出血のある患者のワークアップで行うルーチン検査は、患者が著しい急性出血の状況で評価されており、消費性凝固障害の証拠がある場合を除いて、通常は正常である。

血小板機能測定器（PFA）-100は、高せん断下での血小板機能を測定する装置です。 少量の全血を使用するので便利であり、臨床医に広く利用されています。 閉鎖時間が非常に長い場合（>300秒）はGTと適合するが、重症von Willebrand病、Bernard Soulier症候群、アフィブリノーゲン血症など他の疾患でも同じ結果が得られるため、特異的ではない。 しかし、PFA-100が正常であれば、GTの陰性的中率は非常に高く、この診断は事実上除外される。19

入手可能性に限界があり、より大量の検体と即時処理の必要性はあるものの、血小板光透過凝集測定法（LTA）は依然としてGTの臨床診断におけるゴールドスタンダードとなっている。 LTAは，血小板凝集素や血小板豊富血漿中の凝集素を様々な薬剤に暴露した際に生じる濁度の減少に基づくもので，血小板凝集素や血小板豊富血漿中の凝集素を様々な薬剤に暴露した際に生じる濁度の減少に基づく。 血小板凝集の結果には大きなばらつきがあり、分析前の変数がこの検査に大きな影響を与えるため、2つ目のサンプルで所見を確認することが推奨される。 全血検体で、より少量の検体で実施できるが、LTAと比較して同等の感度および再現性を支持する十分な証拠はない。21 LTAへのアクセスが困難な場合、この検査にはある程度の臨床的有用性があるが、診断を確認するために、患者は少なくとも一度はLTA能力を有するセンターで評価を受けることが望ましい。

GPに対して特異的な蛍光標識抗体を用いて血小板表面糖タンパク質欠損の定量評価をするものである22。 この検査は、分析のために出荷される少量のサンプルで実施することができます。しかし、GPIIb/IIIaの量的欠陥ではなく質的欠陥によって引き起こされるIII型（機能的）欠陥を識別することはできません（図1）。

鑑別診断

白血球接着不全III型（LAD-III）は、キンドリン3遺伝子FERMT323の病原変異による常染色体劣性障害で、血小板、白血球および内皮細胞における「インサイドアウト」インテグリンの活性化不全を示し、11出血、感染、傷治癒不全を引き起こします。 血小板に影響を及ぼす機能的インテグリン欠陥のため、これらの患者はGT患者と同じ血小板凝集パターンを示し、III型（変異型）GTと似ていますが、フローサイトメトリーによる血小板糖タンパク質の発現は正常です。

RASGRP2 はカルシウム・ジアシルグリセロール制御グアニン交換因子I (CalDAG-GEFI) をコードし、インテグリンの「Inside Out」シグナル伝達に関与する蛋白質である。 この遺伝子の病原性変異体は、中等度から重度の出血とADPやエピネフリン、場合によってはアラキドン酸、コラーゲン、トロンビンによる血小板凝集の低下を特徴とする常染色体劣性の非シンドローム性血小板機能不全につながる24。

Bernard Soulier症候群（BSS）もGP1BA、GP1BB、GP9の病原性変異による常染色体劣性遺伝性疾患です。 出血表現型の臨床症状はGTと非常に似ていますが、マクロトロンボカン減少、リストセチン以外のすべてのアゴニストで正常凝集するプレートレットLTA、タンパク質評価（e.g.）により比較的簡単に区別することが可能です。

後天性GTは、GPIIb/IIIa（またはその近傍のエピトープ）に対する特異性を持ち、フィブリノーゲンやフォンウィルブランド因子と受容体の相互作用を阻害する抗体によって起こるのが一般的です。 血小板数が正常であるにもかかわらず、遅発性の重篤な粘膜皮膚出血を呈し25、通常、自己免疫疾患、リンパ増殖性疾患、形質細胞疾患に続発する。 薬剤、特にアブシキシマブ、エプチフィバティド、チロフィバンなどのGPIIb/IIIaを阻害する抗血栓薬の関与も指摘されています26。

分子的確認

遺伝子解析は、診断の確認、リスクのある保因者の特定、特定のカップル/家族のための生殖リスクカウンセリング、および出生前または着床前の確定的遺伝子診断に臨床的に有用である。 遺伝カウンセリングは遺伝学的検査のプロセスにおいて重要な役割を果たし、遺伝学的検査特有の考慮事項、利益及び限界に関するインフォームドコンセントを得るとともに、臨床応用や分子所見、予想外の結果、意義不明の変異体、及び医療リスクや生物学的関係に対する家族性の影響の複雑性に対処する。 遺伝カウンセラーは、臨床の場で患者と家族に検査前及び検査後の遺伝カウンセリン グを行うことで臨床医を支援することができ、また、検査の選択と注文、保険支払の承認を得 るための手続きを行うことで臨床医を支援することができる。 これは、複数の支払者と複数の検査オプションを持つ医療システムにおいて、特に関連性が高い。

GTの特異性の高い表現型を考えると、血小板凝集検査とフローサイトメトリーを実施した後、他の複数の遺伝子を含むパネルアプローチではなく、ITGA2BとITGB3のみの遺伝子検査が適切である（図2）。 配列解析により大部分の病原性バリアントが検出される。GT患者において配列解析で両方の病原性バリアントを特定できない場合、特異的な欠失/重複解析を検討する必要がある。

時間と費用の節約になると期待される標的バリアント解析は、病原バリアントが知られていて血縁率が高い集団で実施できる。しかしこのアプローチでは、同じ遺伝子にある第2のGTバリアントは検出されないかもしれない27。

バリアントキュレーションと標準化の取り組み

近年、分子所見の解析と報告、特に病原性を帰属させる際のバリアント分類について、ガイダンスを提供する取り組みがいくつか行われている。 米国では、米国医遺伝学・ゲノム学会（ACMG）と分子病理学会（AMP）が2015年にバリアントの解釈に関するガイドラインを発表し、臨床分子検査室に枠組みを提供した14。これらのガイドラインは検査室の実務に非常に有用であるが、疾患特異的ではなく、特定の病態に適用すると大きな課題が残る。 この制限に対処し、臨床ゲノムデータの質、一貫性、アクセスを改善するため、米国国立衛生研究所（NIH）が出資するリソース ClinGen が Variant Curation Expert Panels（VCEP）の形成などの取り組みを主導しています。 各 VCEP は、補完的な専門分野、血液学と遺伝学の分野、学界と産業界の専門家からなる機関横断的なチームで構成され、特定の遺伝子や疾患に対する ACMG 基準の適応を目標に共同作業を行っています28。

2018年に創設され、米国血液学会の支援を受けたPlatelet Disorder Variant Curation Expert Panel（VCEP）は、血液学と遺伝学の専門知識を持つ28名の国際的な科学者と臨床医からなり、ITGA2BとITGB3の変異の解釈に関するACMG規則の適応に取り組んできた。 この共同研究の目標は、一般に公開される高品質のバリアントキュレーションデータを作成し、臨床や研究の場で遭遇する遺伝データに他の人が体系的かつ包括的にアプローチできるようなGTバリアントキュレーションの枠組みを作ることです。

VCEPは、正確な発生率データが得られない希少疾患では困難な作業であるバリアントを良性と分類するための単独、強力または支持証拠と最終的になるアレル頻度の基準を定義するのに、推定値の普及率と集団データを使用してきました。 臨床的な専門知識は、臨床症状（出血の表現型）と臨床検査（血小板凝集と糖タンパク質の発現調査）の観点から表現型を定義する上で重要であり、これらは共にGTに特有のものである。 この疾患の分子生物学的な知識により、この疾患状態に当てはまらないコードを削除し、疾患の遺伝性、低頻度、特異的な臨床表現型を考慮して、分離解析のポイントを修正した。 異なる in vivo、in vitro システムやモデルにおいて、質の高い機能的証拠を提供するアッセイの種類を定義することに特別な配慮がなされた。 疾患指定のルールは、3つ星評価でClinVarにアップロードされるバリアントのサブセットでテストされました。 承認された ClinGen VCEP によって評価されたバリアントには、米国食品医薬品局（FDA）の承認ラベルも付与されます。 GTのルール仕様の詳細については、近日中に公開される予定です。

管理

GT患者は、遺伝性出血性疾患の専門知識を有するセンターで管理され、いつでも推奨や治療を提供できるスタッフがいること、また、症例を知らない臨床医から緊急治療を受ける際に提示する医療アラートや緊急医療連絡先、治療情報などを直接提供されるとよいでしょう。 非ステロイド性抗炎症薬やアスピリン製剤など、出血リスクを高める市販薬を避けるための教育が必要である。 29

止血管理

GT患者における出血の治療には、急性または慢性出血の管理および処置時の出血性合併症の予防が含まれる。 治療法の選択は，出血の重症度（表1），使用可能な製品，治療に対する過去の反応によって異なり，他の重症出血性疾患患者の管理法と類似している面もある。 なお、von Willebrand病やその他の軽度の血小板機能障害によく使用されるデスモプレシン（DDAVP）は、GTの治療における臨床的有用性は限定的です（表1）。グランツマン血栓症（GT）における出血の管理に利用できる対策と薬剤

遺伝子組み換え活性化第VII因子（rFVIIa）は、GT患者の治療に欧州医薬品庁（EMA）とFDAによって承認されています。 この薬剤の承認により、GTの治療の状況は一変し、すべての患者、特に血小板輸血に反応しない患者において、より良い止血治療成績を得ることができるようになりました。 最適な投与量と投与間隔は、施設や臨床状況によって異なります。 急性期の出血に対する標準的な投与量は、90mcg/kgを2～6時間ごとに止血が達成されるまで静脈内投与する（少なくとも3回）。 周術期の投与は、手術直前に90mcg/kg、手術中は2時間ごととし、術後は術後出血を防ぐために2～6時間ごとに投与する30。急性出血に対する本剤の有効性は、出血の初期に開始し他の止血治療と併用することにより高い31。 GT患者においてrFVIIa療法中に血栓塞栓症を発症した症例はありますが、副作用の発現率は低く、安全な薬剤であることに変わりありません。 早発停止コドンを引き起こし、GPIIb/IIIaを欠失させる病原性変異体を有する患者は、他のタイプの変異体を有する患者と比較して、抗GPIIb/IIIa同種免疫のリスクが最も高い（81%対25%）34。これらの抗体が発症すると、患者はもはや血小板輸血に反応しない可能性があります。 このため、血小板輸血は、大手術、生命を脅かす出血、および上記の対策に反応しない重大な出血にのみ行うべきです。 35

骨髄移植

同種幹細胞移植は、重症再発性出血のある一部の患者に対して、強度を下げた条件付けで実施し、良好な臨床転帰を得ることに成功している3736。 38

妊娠

GTの妊婦は合併症の発生率が高く、学際的なチームによる専門施設での管理が最善である。 合併症の多くは出血に関連し、分娩時に発生するが、妊娠中のGT患者の管理は出生前から開始する必要がある。 妊娠に関連するリスクについてのカウンセリングと、リスクの高い胎児を特定するために血縁関係にある家族の父親のスクリーニングが重要である。 妊娠中のHLAまたはGPIIb/IIIa抗体（患者の70％までに存在）の同定は、分娩を計画する上で重要である。 一般的に、局所麻酔は禁忌であり、経膣分娩の場合はrFVIIaと抗線溶薬によるサポートが行われ、帝王切開の場合は血小板輸血を追加するオプションがある。39 分娩後一次出血は一般的で、女性の大部分は赤血球輸血を必要とするだろう。 35

今後の方向性

遺伝子治療は，様々な技術，ベクター，モデル生物を用いて大きな進歩を遂げており，GT患者に対する治療法として非常に有望視されている4240。 しかし，安全な遺伝子導入とヒトモデルでの安定発現を可能にするさらなる進歩が必要である。33

進行中の課題

病態生理の理解の進歩，臨床検査技術へのアクセスの比較的容易さ，治療選択肢（rFVIIaなど）の最近の改善にもかかわらず，このまれな障害を持つ患者のケアには多くの課題が残されている。 GTの診断と治療に必要な専門知識と資源を持つ臨床医や検査室へのアクセスは、特に資源が限られている地域では困難です。 大規模なデータ解析や臨床研究は、利用可能な患者数が限られていることや、希少疾患に対する資金が非常に限られていることを考えると、問題が多いのです。 世界血友病連盟による臨床治療への取り組みや、Glanzmann Thrombasthenia Registryを含む多国間協力による臨床転帰の分析、一般にアクセス可能なデータベース作成による分子データの共有が、このギャップを埋める重要なステップとなっています。

脚注

  • この論文に関する最新の情報、オンライン補足資料、著者情報&の開示については、オンライン版をご確認ください：www.haematologica.org/content/105/4/888
  • Received December 18, 2019.
  • Accepted February 7, 2020.
  1. Hematology. アカデミック・プレス: San Diego; 2000. Google Scholar
  2. Caen J, Cousin C. “In vivo” disorder of platelet adhesiveness in Willebrand’s disease and Glanzmann’s thrombasthenias. 治験の解釈。 Nouv Rev Fr Hematol。 1962; 2:685-694. PubMedGoogle Scholar
  3. Caen JP, Castaldi PA, Leclerc JC. 出血時間が長く、血小板数が正常な先天性出血性疾患。 I. Glanzmann血栓症（15名の患者報告）。 Am J Med. 1966; 41(1):4-26. https://doi.org/10.1016/0002-9343(66)90003-9Google Scholar
  4. Nurden AT, Caen JP. Glanzmann血栓症の3症例における血小板糖蛋白パターンの異常。 Br J Haematol. 1974; 28(2):253-260. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1974.tb06660.xGoogle Scholar
  5. Phillips DR, Agin PP. Glanzmann血小板無力症における血小板膜の欠陥。 2つの主要な糖タンパク質の量が減少している証拠。 J Clin Invest. 1977; 60(3):535-545. PubMedhttps://doi.org/10.1172/JCI108805Google Scholar
  6. NORD Resource Guide Orphan Disease Update 2019 April 8. 2019. Google Scholar
  7. Nurden AT, Fiore M, Nurden P, Pillois X. Glanzmann thrombasthenia: a review of ITGA2B and ITGB3 defects with emphasis on variants, phenotypic variability, and mouse models.グランツマン血栓症：バリアント、表現型変動、マウスモデルに重点を置いたITGA2BおよびITGB3の欠陥のレビュー。 Blood. 2011; 118(23):5996-6005. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2011-07-365635Google Scholar
  8. Toogeh G, Sharifian R, Lak M, Safaee R, Artoni A, Peyvandi F. イランのGlanzmann血栓症患者382名における症状の提示とパターン。 Am J Hematol. 2004; 77(2):198-199. PubMedhttps://doi.org/10.1002/ajh.20159Google Scholar
  9. George JN, Caen JP, Nurden AT. グランツマン血栓症：臨床疾患のスペクトラム． Blood. 1990; 75(7):1383-1395. PubMedGoogle Scholar
  10. Marder VJ. ヘモスタシスと血栓症：基本原則と臨床実践． ウォルターズ・クルワー・ヘルス社。 2012. Google Scholar
  11. Coller BS, Shattil SJ. GPIIb/IIIa (integrin alphaIIbbeta3) odyssey: a technology-driven saga of a receptor with twists, turns, and even a bend（GPIIb/IIIa（インテグリンαIIbbeta3）の冒険：技術主導の紆余曲折した受容体の物語）. Blood. 2008; 112(8):3011-3025. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2008-06-077891Google Scholar
  12. Coller BS, Seligsohn U, Peretz H, Newman PJ. グランツマン血栓症：歴史的な観点からの新しい洞察。 Semin Hematol. 1994; 31(4):301-311. PubMedGoogle Scholar
  13. Nurden AT, Pillois X. ITGA2BおよびITGB3遺伝子変異とGlanzmann血小板無力症の関連性。 Platelets. 2018; 29(1):98-101. Google Scholar
  14. Richards S, Aziz N, Bale S. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology(配列変異の解釈に関する基準とガイドライン: 米国遺伝医学学会と分子病理学会の共同コンセンサス勧告)． Genet Med. 2015; 17(5):405-424. PubMedhttps://doi.org/10.1038/gim.2015.30Google Scholar
  15. Kashiwagi H, Kunishima S, Kiyomizu K. Demonstration of novel gain-of-function mutations of alphaIIbbeta3: association with macrothrombocytopenia and glanzmann thrombasthenia-like phenotype.柏木博之, 國島修一, 清水紘一, 柏木博之, 國島修一, 清水紘一. Mol Genet Genomic Med. 2013; 1(2):77-86. Google Scholar
  16. Bury L, Malara A, Gresele P, Balduini A. インテグリンαIIbbeta3の恒常的な活性化により生じるアウトサイド・イン・シグナルは、ヒト巨核球の前血小板形成を阻害する。 PLoS One. 2012; 7(4):e34449. PubMedhttps://doi.org/10.1371/journal.pone.0034449Google Scholar
  17. Nurden AT, Nurden P. Congenital platelet disorders and understanding of platelet function.先天性血小板障害と血小板機能に関する研究. Br J Haematol。 2014; 165(2):165-178. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.12662Google Scholar
  18. Lowe GC, Lordkipanidze M, Watson SP, Utility of the ISTH bleeding assessment tool in predicting platelet defects in participants with suspected inherited platelet function disorders.先天性血小板障害が疑われる参加者の血小板欠損の予測におけるISTH出血評価ツールの有用性.PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.12662Google。 J Thromb Haemost. 2013; 11(9):1663-1668. PubMedhttps://doi.org/10.1111/jth.12332Google Scholar
  19. Harrison P. The role of PFA-100 testing in the investigation and management of haemostatic defects in children and adults.小児および成人における止血異常の調査と管理におけるPFA-100検査の役割。 Br J Haematol. 2005; 130(1):3-10. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2005.05511.xGoogle Scholar
  20. Gresele P, Diagnosis of inherited platelet function disorders: guidance from the SSC of the ISTH.（遺伝性血小板機能障害の診断：ISTHのSSCからのガイダンス）. J Thromb Haemost. 2015; 13(2):314-322. PubMedhttps://doi.org/10.1111/jth.12792Google Scholar
  21. Al Ghaithi R, Drake S, Watson SP, Morgan NV, Harrison P. Comparison of multiple electrode aggregometry with lumiaggregometry for the diagnosis of patients with mild bleeding disorders.をご参照ください。 J Thromb Haemost. 2017; 15(10):2045-2052. Google Scholar
  22. Miller JL. 血小板障害の診断評価のための糖タンパク解析． Semin Thromb Hemost. 2009; 35(2):224-232. PubMedhttps://doi.org/10.1055/s-0029-1220330Google Scholar
  23. Kuijpers TW, van de Vijver E, Weterman MA. LAD-1/variant症候群はFERMT3の変異によって引き起こされる。 Blood. 2009; 113(19):4740-4746. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2008-10-182154Google Scholar
  24. Westbury SK, Canault M, Greene D. Expanded repertoire of RASGRP2 variants responsible for platelet dysfunction and severe bleeding. Blood. 2017; 130(8):1026-1030. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-03-776773Google Scholar
  25. Tholouli E, Hay CR, O’Gorman P, Makris M. Acquired Glanzmann’s thrombasthenia without thrombocytopenia: a severe acquired autoimmune bleeding disorder.後天性自己免疫性血栓症：血小板減少を伴わない後天性グランツマン血栓症。 Br J Haematol. 2004; 127(2):209-213. PubMedGoogle Scholar
  26. Nurden AT. 後天性Glanzmann血栓症。 抗体から抗血小板薬まで。 Blood Rev. 2019; 36:10-22. Google Scholar
  27. Nurden AT. グランツマン血栓症. オーファネット・ジェイ・レア・ディズ. 2006; 1:10. PubMedhttps://doi.org/10.1186/1750-1172-1-10Google Scholar
  28. Resource CG.Google Scholar
  29. Grainger JD, Thachil J, Will AM.（グレインガーJD、タチルJ、ウィルAM）。 血小板糖蛋白質欠損症の治療法；小児および成人におけるGranzmann血栓症およびBernard Soulier症候群。 Br J Haematol. 2018; 182(5):621-632. Google Scholar
  30. NovoSeven RT . Plainsboro, NJ; 2019. Google Scholar
  31. Poon MC, D’Oiron R, Von Depka M. Glanzmann血栓無力症患者への予防的および治療的組換え第VIIa因子投与：国際調査の結果. J Thromb Haemost. 2004; 2(7):1096-1103. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2004.00767.xGoogle Scholar
  32. Poon MC, d’Oiron R, Zotz RB. 国際的、前向きなグランツマン血栓症レジストリ：外科的介入における治療と転帰。 Haematologica. 2015; 100(8):1038-1044. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.121384Google Scholar
  33. Poon MC, Di Minno G, d’Oiron R, Zotz R. New Insights Into the Treatment of Glanzmann Thrombasthenia.日本語訳：グランツマン血栓症の治療に関する新しい洞察。 Transfus Med Rev. 2016; 30(2):92-99. Google Scholar
  34. Fiore M, Firah N, Pillois X, Nurden P, Heilig R, Nurden AT. フランス人のグランツマン血栓症患者コホートにおけるαIIbbeta3に対する血小板抗体形成の自然史。 血友病。 2012; 18(3):e201-209. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2011.02744.xGoogle Scholar
  35. Siddiq S, Clark A, Mumford A. A systematic review of the management and outcomes of pregnancy in Glanzmann thrombasthenia.（グランツマン血栓症における妊娠の管理と結果に関する系統的レビュー）. Haemophilia. 2011; 17(5):e858-869. PubMedGoogle Scholar
  36. Bellucci S, Damaj G, Boval B. 抗血小板同種免疫を伴う重症グランツマン血栓症における骨髄移植の検討. Bone Marrow Transplant. 2000; 25(3):327-330. PubMedGoogle Scholar
  37. Ramzi M, Dehghani M, Haghighat S, Nejad HH. 成人患者における重症Glanzmann血栓症に対する幹細胞移植。 Exp Clin Transplant. 2016; 14(6):688-690. Google Scholar
  38. Nurden AT, Pillois X, Wilcox DA. グランツマン血栓症：技術の現状と今後の方向性。 Semin Thromb Hemost. 2013; 39(6):642-655. PubMedhttps://doi.org/10.1055/s-0033-1353393Google Scholar
  39. Bolton-Maggs PH, Chalmers EA, Collins PW. UKHCDOに代わって、遺伝性血小板障害のレビューとその管理のためのガイドラインを作成しました。 Br J Haematol. 2006; 135(5):603-633. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2006.06343.xGoogle Scholar
  40. Wilcox DA, Olsen JC, Ishizawa L. Megakaryocyte-targeted synthesis of the integrin beta(3)-subunit resulted in the phenotypic correction of Glanzmann thrombasthenia. Blood. 2000; 95(12):3645-3651. PubMedGoogle Scholar
  41. Fang J, Hodivala-Dilke K, Johnson BD. グランツマン血栓症モデルマウスにおける血小板特異的インテグリン、αIIbbeta3の治療的発現。 Blood. 2005; 106(8):2671-2679. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2004-12-4619Google Scholar
  42. Sullivan SK, Mills JA, Koukouritaki SB. 人工多能性幹細胞由来の巨核球における高レベルのトランスジーン発現：グランツマン血栓症の修正。 Blood. 2014; 123(5):753-757. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-10-530725Google Scholar

.

Leave a Reply