Gentamicin: dose regimens and monitoring

ゲンタマイシンとはアミノグリコシドの抗菌薬の一種で感染症の治療や外科予防によく使われる抗生物質です。 経口投与では消化管から吸収されないため、主に筋肉内または静脈内注射で投与されます。 ゲンタマイシンは、腎毒性や不可逆的な難聴などの重大な用量依存性の副作用を引き起こす可能性があるため、患者が正しい用量を受け取り、定期的に監視されることが重要です。 タンパク質合成を阻害することにより作用する。 細菌細胞内に入ると、リボソームの30Sサブユニットに結合し、mRNAの誤読を引き起こし、結果として正常な細菌のタンパク質合成を中断させる
。 ゲンタマイシンは、尿路感染症、敗血症、腹腔内感染症、心内膜炎、骨盤内炎症性疾患、複雑な皮膚・骨・軟部組織感染症の治療によく使用されています。 グラム陰性菌は細胞壁が複雑であるため、治療が困難な場合があります。 細胞壁に対して活性のあるβラクタム系抗生物質（ピペラシリン／タゾバクタムなど）を同時に服用することで、アミノ配糖体の細胞への浸透を促進し、有効性と回復力を高めることができます。

アミノ
配糖体は妊娠第2期または第3期に使用すると乳児に聴覚または前庭神経障害を引き起こすことがあり、可能であれば避けた方がよいとされています。 もし治療が必要であれば、ゲンタマイシンは胎盤を通過するものの、発達毒性
との関連がないため、好ましいアミノグリコシドである。 また、授乳中の患者にも使用できます。

ゲンタマイシンは、神経筋の伝達が損なわれる可能性のある重症筋無力症の患者には禁忌です。 また、腎毒性（シクロスポリン、アムホテリシンBなど）、耳毒性（フロセミドなど）を引き起こす可能性のある薬剤を服用している患者には避けるべきでしょう。

投与量

ゲンタマイシンは通常、2～3分かけてゆっくりボーラス注射するか、30分かけて静脈内注射します。

さまざまな投与計画がありますが、いずれも投与量を計算する際に患者の体重を補正して使用します。 肥満でない患者には理想体重（IBW）を使用するが、実際の体重がこれより低い場合は、実際の体重を使用する。

アミノグリコシドは親水性が高いため、脂肪組織には分布しない。 そのため、肥満の患者への投与量の計算には、IBWではなく補正体重（CBW）を使用する必要があります（「ゲンタマイシンの体重計算」を参照）。

ゲンタマイシンおよび他のアミノグリコシドは腎臓で除去されるため、治療開始前に腎機能を評価することが重要です。 毒性のリスクを減らすために、正確な腎機能値を使用することが重要である。 体重過多の患者さんでは、腎機能を計算する際にIBWを使用すべきです。

ゲンタマイシンの殺菌活性は濃度依存的であり、治療は平均抑制濃度
n（MIC）の8～10倍のピーク濃度を目指すべきである。
アミノグリコシド系抗菌薬は、抗生物質の後作用も大きく、短時間の曝露で細菌の増殖を抑制することができる。 このため、薬物濃度が低い期間を利用して、有効性を低下させることなく薬物毒性を最小化します。

大部分の感染症の治療には、従来の1日複数回投与よりも投与間隔の長いレジメン（例：1日1回投与）を使用することもでき、毒性の可能性を低減します。 これは1日複数回投与に取って代わるもので、ハートフォードノモグラムを用いた5mg/kg投与や個人差のあるアプローチなどがある。
妊娠中の患者や心内膜炎の患者には、この投与方法を使用する証拠がないため、投与間隔の延長は適切ではないかもしれない。 また、体表面積の20％以上が熱傷の患者、またはクレアチニンクリアランスが20ml/分未満の患者では、投与間隔の延長は避けるべきである。

他のアミノグリコシド（例：アミカシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン）は同様の方法で投与できるが、異なる用量-重量比を使用する。

細胞外液が増加し、分布容積が増加する。

1日複数回投与
では、ゲンタマイシンの1日総量3～5mg/kgを3分割して投与する。 これらの投与は、少なくとも3分以上かけて筋肉内注射又は緩徐に静脈内注射する。点滴はピーク値の精度を低下させるため行わない。 最も一般的に使用される用量は1回80mgで、1日3回投与する。 投与前（トラフ）のゲンタマイシン濃度は投与24時間後に確認し（目標値<2mg/L）、投与1時間後にピーク値を測定する（目標値5～10mg/L）。 なお、
Pseudomonas spp.などの一部の感染症では、より高いピーク値を得るために投与量の増加が必要となる場合があります。

5mg/kg投与では、クレアチニンクリアランスが<20ml/minでない限り、患者に対して5mg/kgのゲンタマイシン静注用を初回投与します（例えば、2-3mg/kg）。 ベースラインのクレアチニンクリアランスは、すべての患者について確認する必要があります（「モニタリング要件」参照）。 毒性軽減のために腎障害のある患者に低用量のゲンタマイシンを使用しても、治療の効果に影響はありません
。

投与回数と次の投与のタイミングは、患者の腎機能によって異なります。 クレアチニンクリアランスが>60ml/minであれば、24時間ごとに投与する必要があります。 クレアチニンクリアランスが40-59ml/minの場合は36時間ごと、20-39ml/minの場合は48時間ごとに投与します。 クレアチニンクリアランスが<20ml/minの患者は、48時間ごとにゲンタマイシンの値を測定し、値が<1mg/Lに低下したら次の投与を受けるべきである。

投与前（トラフ）ゲンタマイシン値は、次の投与予定日の4時間前に測定する必要がある。 毒性を最小限に抑えるために、次の投与が可能になる前に投与前値が<1mg/Lであることが要求されます。 トラフ値が1mg/Lを超える場合は、1mg/L以下になるまで投与は中止しなければならない。

ハートフォード
ノモグラムのレジメンは、患者がゲンタマイシン7mg/kgを受け取り、推定クレアチニンクリアランスに基づいて次の投与量を受け取るというアメリカの研究結果に基づいている。 腎毒性は27例（1.2％）、耳毒性は3例であったと報告されている
。 クレアチニンクリアランスが<20ml/minの患者には使用しないこと

ゲンタマイシンの初回投与は7mg/kgとし、初回投与から6～14時間後にゲンタマイシンの濃度を測定すること

。 この値をハートフォード・ノモグラム（「ハートフォード・ゲンタマイシン・ノモグラム」参照）と比較して、適切な投与間隔を決定すること。 例えば、9時間後の患者の血清ゲンタマイシン濃度が4mg/Lであれば、24時間ごとに投与し、血清濃度が8mg/Lであれば、36時間ごとに投与する。

ゲンタマイシンの濃度が48時間ラインを超えた場合、使用すべき適切な投与レジメンでない場合があり、個別の薬物動態的投与が検討されるべきです。 ゲンタマイシンを関係なく継続投与する場合は、ゲンタマイシンの血中濃度が<
2mg/Lになるまで次の投与を行わないこと。

腎機能が一定であれば、ゲンタマイシン値を週2回モニタリングし、それに応じて投与量を調節すべきである。

相乗効果レジメン（例, 心内膜炎に対するβラクタム系抗生物質との相乗効果）、ゲンタマイシン1mg/kgを8時間おきに静脈内投与する。 投与前のゲンタマイシン濃度（トラフ）は24時間後に確認し、その後週2回確認する（目標値：1696mg/L）。 また、投与1時間後のゲンタマイシンのピーク値を測定することもできます（目標値3～5mg/L）。

また、患者の薬物動態に基づいた個別投与も行うことができます。 これは、治療が患者に合わせて行われ、正確な投与、有効性の向上、毒性の可能性の減少が保証されることを意味します。 また、腎障害のある患者さんにも有効です。 しかし、この方法は複雑で、24時間サービスの一環として臨床薬剤師のチームからの広範なインプットを必要とし、データが正しく解釈されるように、投与された時間とレベルが定期的に測定されたことを正確に記録することが必要です。

副作用とモニタリング

すべての患者はゲンタマイシンを開始する前に腎機能検査を受け、腎機能を定期的に評価する必要があります（「モニタリング要件」の項参照）。 未熟児や新生児は腎臓が未熟なため、ゲンタマイシンを処方された場合は広範なモニタリングが必要です。 治療中に腎機能が低下した場合は、アミノグリコシドの投与量を適宜調整する必要があります。

体液バランスを厳密に監視し、治療開始前に脱水を是正する必要があります。 特に腎障害のある患者および高齢者では、血清中の濃度を頻繁に測定する必要がある。 ゲンタマイシンの主な副作用は投与量に関連している。 有害な副作用は、不可逆的な耳毒性および腎毒性である。 めまい、吐き気、難聴などの副作用は、遅滞なく報告するよう患者に指導する必要がある

副作用と毒性は、治療期間の延長と密接な関係がある。 可能であれば、アミノグリコシド系薬剤による治療は7日間を超えないように制限すべきである。 イングランド公衆衛生局の「start smart then focus」ガイドラインでは、抗生物質の治療開始後48〜72時間で見直しを行い、治療を継続する場合は、さらに見直しや治療中止の日を記録することが推奨されている
。 ブリティッシュ・ナショナル・フォーミュラリーは、治療期間は7日間を超えないようにすることを推奨している。