Gazyva
SIDE EFFECTS
以下の臨床的に重要な副作用は、添付文書の他の箇所に記載されています。
- B型肝炎ウイルス再活性化
- 進行性多巣性白質脳症
- 注射による副作用関連反応
- 血清病などの過敏症
- 腫瘍崩壊症候群
- 感染症
- 好中球減少
- 血小板減少
臨床試験の経験
臨床試験は大きく異なる条件の下で行われているので、臨床試験の経験は、その時の状況により、異なる場合があります。 ある医薬品の臨床試験で観察された副作用の割合は、他の医薬品の臨床試験での割合と直接比較することはできず、実際に観察される割合を反映していない可能性があります。
慢性リンパ性白血病
以下のデータは、CLL11試験で前治療歴のない773名のCLL患者を対象とした安全性集団に基づいています。 患者さんは、クロラムブシル単独、GAZYVAとクロラムブシルの併用、またはリツキシマブ製剤とクロラムブシルの併用で治療されました。 ステージ1の解析では、GAZYVAとクロラムブシルの併用療法をクロラムブシル単独療法と比較し、ステージ2の解析ではGAZYVAとクロラムブシルの併用療法をリツキシマブ製剤とクロラムブシル併用療法と比較しています。 第2ステージの副作用発現率および臨床検査値異常は以下の通りであり、第1ステージの発現率と同様でした。 Stage 2で認められた副作用に加え、Stage 1では、オビヌツズマブ投与患者において背部痛（5%対2%）、貧血（12%対10%）、咳（10%対7%）の発生率が高く観察された。 グレード3から4の背部痛（728> 1%対0%）、咳（0%対< 1%）、貧血（5%対4%）の発生率は両投与群で同程度であった。 臨床検査値異常に関しては、ステージ1では高カリウム血症（33%対18%）、クレアチニン増加（30%対20%）、アルカリホスファターゼ増加（18%対11%）がオビヌツズマブ投与群で高い頻度で認められ、グレード3から4の異常の発生率は両群間で同程度でした。
患者さんには、最初のサイクルでGAZYVA 1,000mgを3回投与し、その後28日ごとに1回1,000mgを5サイクル、クロラムブシルとの併用投与を行いました（合計6サイクル、各28日）。 最後に登録された140名の患者さんでは、GAZYVAの初回投与は1日目（100mg）と2日目（900mg）に分けて投与されました。
GAZYVA投与群の10%以上の患者さんに見られた有害事象は、輸液関連反応、好中球減少、血小板減少、下痢などでした。 GAZYVA投与群で最も多く見られたグレード3～4の副作用（発現率10％以上）は、好中球減少症、輸液関連反応、血小板減少症でした。
表4:CLL（ステージ2）患者における副反応（発生率≧5%、GAZYVA投与群≧2%）
| 全身 副作用 |
GAZYVA + Chlorambucil n = 336 |
リツキシマブ製剤+クロラムブシル n = 321 |
|||||||
| 全グレード % | グレード3～4 % | 全グレード % | |||||||
| Injury.Of.Pirates | |||||||||
| 注射剤関連反応 | 66 | 20 | 38 | 4 | |||||
| 血液およびリンパ系の障害a | 好中球減少症 | 38 | 33 | 32 | 28 | ||||
| 血小板減少症 | 14 | 10 | 7 | 3 | |||||
| 消化器障害 | |||||||||
| 下痢 | 10 | 7 | 3 | 2 | 8 | <1 | |||
| 便秘 | 8 | 0 | 5 | 一般障害および投与部位の状態 | |||||
| Pyrexia | 9 | < 1 | 7< 1 | ||||||
| 感染症および伝染病 | |||||||||
| 鼻咽頭炎 | 6 | < 1 | 3 | 0 | |||||
| 尿路感染症 | 5 | 1 | 2 | < 1 | |||||
| a 血液及びリンパ系障害で報告のあった副作用については臨床上重要であると医師が報告したものが対象となりました。 | |||||||||
表5: 表5CLL（ステージ2）患者におけるベースラインの臨床検査値異常（GAZYVA群で10％以上、2％以上高い発生率）
| Laboratory Abnormalities | GAZYVA リツキシマブ製品 + クロラムブチル n = 336 |
リツキシマブ製品 + クロラムブチル n = 321 |
|||
| 全グレード % | グレード3～4 % | 全グレード % | 3～グレード6 % | 3～グレード6 4 % | |
| Hematology | |||||
| Leukopenia | 35 | 62 | 16 | ||
| Lymphopenia | 80 | 39 | 50 | 16 | |
| Neutropenia | 76 | 46 | 69 | 41 | |
| Thrombocytopenia | 48 | 13 | 40 | 8 | |
| 貧血 | 39 | 10 | 37 | ||
| 化学 | |||||
| 高カルシウム | 37 | 3 | 32 | < 1 | |
| ALT 増加 | 2 | 21 | 1 | ||
| AST 増加 | 27 | 282 | 21 | < 1 | |
| 低ナトリウム血症 | 26 | 7 | 18 | ||
| 高アルブミン血症 | 23 | 2 < 1 | 16 | < 1 | |
| Hypokalemia | 14 | 10 | |||
Non-Japanホジキンリンパ腫
GADOLIN
GADOLIN試験は、再発または難治性のNHL患者407人を対象に安全性を評価したものである。 リツキシマブ製剤またはリツキシマブ製剤を含むレジメンによる治療が奏効しなかった、あるいは6カ月以内に進行したFL（81%）、小リンパ球性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（GAZYVAが適応とならない疾患）を含む患者さん。 FL患者集団において、副作用のプロファイルは、NHL患者集団全体と一致していました。 患者はベンダムスチンとGAZYVAの併用療法（204人）を受け、その後、進行が見られない患者にはGAZYVA単剤療法、またはベンダムスチン単剤療法（203人）が適用されました。
GAZYVA+ベンダムスチン群に割り付けられた患者さんには、最初のサイクルでGAZYVA 1,000mgを週3回、さらに5サイクルで1,000mgを28日ごとに1回投与し、全6サイクルで1日目と2日目にベンダムスチン90mg/㎡を静注で併用して投与しました。 併用療法で進行しなかった患者さんには、GAZYVA単剤療法として1,000 mgを2カ月に1回、進行するまで、または最長で2年間投与しました。 対照群は、ベンダムスチン120mg/㎡を各サイクルの1日目と2日目に投与し、28日を1サイクルとして6サイクル投与しました。 GAZYVA群では、78％の患者がベンダムスチンを6サイクル投与され、82％がGAZYVAを6サイクルフル投与されました。GAZYVA単独療法を開始した158名の患者のうち72名（46％）が計画通りの全用量を投与されました。 対照群では、72%の患者がベンダムスチンの6サイクルを受けました。
重篤な有害事象はGAZYVA群の45%、ベンダムスチンのみの群の37%で発生しました。 治療開始後90日以内の致命的な副作用は、それぞれ3.4%、2.5%に発現しました。 治療とフォローアップを合わせた期間中に、GAZYVA投与群の10%、ベンダムスチン単独投与群の7.4%に致死的な副作用が発生し、感染症と第二原発の悪性腫瘍が主な原因でした。
副作用による投与量変更はGAZYVA群50％、対照群42％、副作用による試験薬中止はそれぞれ20％と17％であった
表6はGADOLINにおける主な副作用を示したもので、GAZYVA群、対照群、GAZYVA群、対照群、GAZYVA群、GAZYVAの各々で発生した副作用は以下の通り。 GAZYVA投与群で最も多く見られた副作用（発現率20%以上）は、輸液関連反応、疲労、好中球減少、咳、上気道感染、筋骨格痛などであった。
表6 : 再発または難治性NHL患者における有害反応（発症率10%以上、GAZYVA群で2%以上大きい）（GADOLIN）
| Body System Adverse Reactionsa,b |
ガザイバ＋ベンダムスチンの後にガザイバ単独療法 n = 204 |
ベンダムスチン n = 203 |
|||||||
| 全グレード %Grade 3～5 % | Grade 3～5 % | ||||||||
| 手術の合併症 | |||||||||
| Infusion – Level 3 % | Grade 4 % | ||||||||
| 67 | 11 | 63 | 5 | ||||||
| 一般障害 | |||||||||
| 疲労 | 40 | 3 | 36 | 3 | |||||
| 食欲不振 | 19 | 15 | 1 | ||||||
| 血液とリンパ液の関係 全身性疾患 | |||||||||
| 37 | 35 d | 29 | 27 | ||||||
| 感染症および伝染病 | 上気道感染症 | 36 | 3 | 23 | 1 | ||||
| 呼吸器管感染症, 特定不能 | 14 | 1 | 8 | 0 | |||||
| 尿路感染症 | 13 | 3 | 7 | ||||||
| Respiratory.Urnited, 胸部および中胸部の障害 | |||||||||
| 咳 | 31 | <1 | 21 | 0 | |||||
| 筋骨格および結合組織の障害 障害 | |||||||||
| 筋骨格系の痛み | 28 | 1 | 20 | 0 | |||||
| 関節痛 | 12 | の件 | 5 | 0 | |||||
| 皮膚および皮下組織障害 | |||||||||
| Rash | 17 | <1 | 14 | <1 | |||||
| Pruritus | 11 | 0 | 6 | ||||||
| a 試験治療およびフォローアップを通して報告された有害事象が含まれる（例：Pruritus | 0 | 0、 | 0 | 0 | |||||
輸液関連反応とは輸液中または輸液から24時間以内に起こった関連有害反応と定義する。
疲労には疲労、嗜眠、無力症が含まれます。
発熱には発熱、高体温、体温上昇が含まれます。
咳には咳、生産性のある咳、上気道咳症候群が含まれます。
好中球減少には好中球減少、無顆粒球症、顆粒球減少、好中球数の減少が含まれます。
上気道感染には、上気道混雑、上気道炎症、上気道真菌感染、ライノウイルス感染、および上気道感染、喉頭炎、鼻咽頭炎、咽頭炎、鼻炎、扁桃炎、副鼻腔炎を含むすべての用語（副腎炎は除く）が含まれます。
特定不能の呼吸器感染症には、呼吸器感染症、呼吸器感染症ウイルス、インフルエンザ、インフルエンザ様疾患、副鼻腔炎、呼吸同期ウイルス感染症を含みます。
尿路感染症は、尿路感染、膀胱炎、腎盂腎炎をすべて含む用語を指します。
筋骨格系の痛みには、非心臓性の胸痛、骨痛、脊髄痛、筋肉痛、背部痛、頸部痛、筋骨格系の不快感、四肢の痛み、および「筋骨格系の痛み」を含むすべての用語が含まれます。
発疹には、薬疹、皮膚反応、「発疹」を含むすべての用語、蕁麻疹、および「皮膚炎」を含む選択された用語が含まれる。
そう痒には、そう痒、全身性そう痒症が含まれる。
その他の臨床的に関連する有害反応（発現率< 10%、GAZYVA群で2%以上大きい）は以下の通り：
血液及びリンパ系障害：発熱性好中球減少症（6%）
- 感染症。 sepsis (7%)
GAZYVA単剤療法中（158例）、10%以上の患者に見られた副作用は、上・下気道感染、咳、好中球減少、筋骨格痛、疲労、下痢、発疹、尿路感染であった。
表7は、GADOLIN試験における新規または悪化した臨床検査値異常の一部を示したものである。
表7: 再発または難治性NHL患者における新規または悪化した臨床検査値異常（GAZYVA Armaにおける発生率≧10%、≧2%以上）（GADOLIN）
| 臨床検査値異常 | ガザイバ＋ベンダムスチンの後、ガザイバ単独療法 n = 204 |
ベンダムスチン n = 203 |
||
| 全病態の評価点 % | Grade 3～4 % | All Grades % | Grade 3～4 % | |
| Hematology | ||||
| Lymphopenia | 97 | 92 | 96 | 84 |
| Leukopenia | 84 | 47 | 87 | 34 |
| Neutropenia | 7653 | 75 | 42 | |
| 化学 | ||||
| 低リン酸血症 | 41 | 8 | 38 | 7 |
| 低カルシウム血症 | 39 | 3 | 24 | 1 |
| ALT/SGPT 増加 | 36 | 2 | 31 | 3 |
| アルカリフォスファターゼ増加 | 27 | 0 | 23 | |
| 高ビリルビン血症 | 21 | 2 | 17 | 2 |
| Hyperkalemia | 20 | 3 | 18 | 0 |
| a 2パーセント差でいずれかの-があるグレードまたはグレード3～4の臨床検査値異常を示す。 | ||||
GAZYVA単剤療法期において、グレード3または4の異常の新規または悪化は、好中球減少が25%（グレード4、10%）、リンパ球減少が23%（グレード4、5%）に認められました。
GALLIUM
前治療歴のない濾胞性リンパ腫（86％）または辺縁帯リンパ腫（14％）の患者1385人を対象に、リツキシマブ製剤と比較したGAZYVAの安全性を無作為・非盲検多施設試験（GALLIUM）により評価しました。 患者さんは化学療法（ベンダムスチン、CHOP、CVP）にGAZYVA（691人）またはリツキシマブ製剤（694人）を併用し、奏効した患者さんにはGAZYVAまたはリツキシマブ製剤を2カ月ごとに病勢進行まで、あるいは最長2年間投与されました。 本試験では、絶対好中球数（ANC）< 1500 / μL、血小板< 75,000 / μL、CLcr < 40 mL/分、リンパ腫に起因する場合を除き肝トランスアミナーゼ> 2.5 x 正常上限を有する患者は除外した。
年齢中央値は60（範囲：23～88）、男性47%、白人82%、ECOGパフォーマンスステータス0または1が97%であった。 化学療法はベンダムスチンが59％、CHOPが31％、CVPが10％の患者であった。 651>
重篤な有害事象はGAZYVA群50%、リツキシマブ製剤群43%に発現しました。 治療中に致命的な副作用が報告されたのはGAZYVA群3%、リツキシマブ製剤群2%で、GAZYVA群では感染症が最も多く報告されました。 治療中とフォローアップを合わせた期間において、GAZYVA群5％、リツキシマブ製剤群4％で致死的な有害事象が報告され、感染症と二次悪性腫瘍が主要因となりました。
併用療法中、GAZYVA群では93%の患者さんが全治療サイクルを受け、リツキシマブ製品群では92%の患者さんが全治療サイクルを受けています。 GAZYVAまたはリツキシマブ製剤の単剤療法を開始した回答患者のうち、全コースを完了したのはそれぞれ76%および73%であった。 副作用による投与量の変更は、試験期間中、GAZYVA群で74％、リツキシマブ製剤群で63％に認められ、副作用による試験薬の中止はそれぞれ18％、15％に認められました。
治療およびフォローアップを通して、GAZYVA群で2%以上多く観察された有害反応（発現率≧20%）は、輸液関連反応、好中球減少、上気道感染、便秘および下痢などであった（表8）。 GAZYVA群で多く観察されたグレード3～5の副作用（発現率≧5%）は、好中球減少症、輸液関連反応、発熱性好中球減少症、血小板減少症が主であった。
表8 : 前治療歴のないNHL患者における有害反応（GAZYVA群で発生率≧10%、≧2%大きい）（GALLIUM）
| Body System Adverse Reactionsa,b |
ガザイバ＋化学療法後にガザイバ単剤療法 n = 691 |
リツキシマブ製剤＋化学療法後にリツキシマブ製剤を投与する。 単剤療法 n = 694 |
||||
| 全グレード % | グレード3～5 % | 全グレード % | ||||
| Injury, 中毒および処置の合併症 | ||||||
| 輸液・・・・・・・・・・・・。関連反応 c | 72 | 12 | 60 | 8 | ||
| 血液およびリンパ系障害 | ||||||
| 神経弛緩 d | 53 | 49 | 47 | 41 | ||
| 血小板減少 d | 14 | 7 | 8 | 3 | ||
| 感染症 上気道感染症 | ||||||
| 50 | 3 | 1 | ||||
| ヘルペスウィルス感染症18 | 3 | 14 | ||||
| 肺炎 | 7 | 12 | 6 | |||
| Respiratory.Pneumonia | 14 | |||||
| 咳 | 35 | < 1 | 28 | |||
| 消化器系の障害 障害 | ||||||
| 便秘 | 32 | < 1 | 29 | < 1 | ||
| 下痢30 | 3 | 26 | 2 | |||
| 神経系障害 | ||||||
| 頭痛 | 18 | < 1 | 15 | |||
| 筋骨格系および結合組織の障害 | ||||||
| 関節痛16 | 0 | 14 | < 1 | |||
| 精神障害 | ||||||
| 不眠症 | 15 | < 1 | 12 | |||
| 代謝および栄養障害 | ||||||
| 食欲減退14 | < 1 | 12 | < 1 | |||
| 皮膚および皮下組織障害 | ||||||
| そう痒症 11 | < 1 | 9 | 0 | |||
| a 試験治療とフォローアップを通して報告された有害事象が含まれる。アップしています。 b グループ化された用語を含む c 注記されている場合を除き、「輸液関連反応」の定義を満たす個々の事象は、すでに「輸液関連反応」のグループ化された用語に含まれているため、上記の表8から除外されています。 グループ化された用語「Infusion-Related Reaction」の中で頻度の高い個別用語は、頻度の低い順に、吐き気、悪寒、発熱、嘔吐です。 d Infusion Related Reactionとして報告された副作用を含む。 |
||||||
注入関連反応とは、注入中または注入後24時間以内に発生した関連有害反応と定義します。
好中球減少は、好中球減少、無顆粒球症、顆粒球減少、好中球数減少を含む。
発熱性好中球減少症には、発熱性好中球減少症、好中球減少性感染症、好中球減少性敗血症、発熱性骨髄異形成症が含まれます。
血小板減少症には血小板減少症、血小板数減少が含まれます。
上気道感染には、上気道混雑、上気道炎症、上気道感染、ライノウイルス感染、および副鼻腔炎を除く、喉頭炎、鼻咽頭炎、咽頭炎、鼻炎、扁桃炎、副鼻腔炎の用語を含むすべての用語が含まれます。
ヘルペスウイルス感染症には、「ヘルペス」または「水痘」を含むすべての用語を含む。
肺炎には、「肺炎」、細菌性、肺炎ヘモフィルス、肺炎球菌性、肺炎真菌、ニューモシスティス・ジロベシ感染、肺感染および肺浸潤を含むすべての用語を含む。
下痢には、下痢、排便痛、頻便、および「胃腸炎」を含むすべての用語を含む。
頭痛には、「頭痛」および偏頭痛を含むすべての用語を含む。
不眠症には、「不眠症」および「睡眠障害」を含むすべての用語が含まれる。
そう痒症には、そう痒症および全身性そう痒症が含まれる。
単剤療法期間中、GAZYVAで2%以上多く認められた一般的な副作用（発生率≧10%）は、上気道感染（40%）、咳（23%）、筋骨格痛（20%）、好中球減少（19%）およびヘルペスウイルス感染（13%）でした。
表9は治療とフォローアップ中の治療に起因する実験値異常の要約です。 GAZYVA群で2%以上多く報告されたGrade 3から4の異常は、リンパ球減少、白血球減少、好中球減少、血小板減少、高尿酸血症であった。 GAZYVA群の患者さんは、リツキシマブ製剤群と比較して、グレード4の好中球減少症（それぞれ38％対30％）、グレード4のリンパ球減少症（33％対22％）、グレード4の白血球減少症（17％対12％）の発生頻度が高くなりました。
表9: 前治療歴のないNHL患者における新規または悪化した臨床検査値異常（GAZYVA群で発生率≧10%、≧2%増）（GALLIUM）
| Laboratory Abnormalities a | GAZYVA+ chemotherapy リツキシマブ製剤＋化学療法後、リツキシマブ製剤単剤療法 n =694 |
|||
| 全グレード % | グレード3～4 % | 全グレード % | 全グレード % | グレード 3～4 % |
| Hematology | ||||
| Lymphopenia | 97 | 83 | 95 | 67 |
| 白血球減少症 | 92 | 49 | 89 | 39 |
| 好中球減少症 | 84 | 59 | 76 | 50 |
| 血小板減少症 | 68 | 11 | 50 | 4 |
| 化学 | ||||
| ALT 増加 | 50 | 3 | 43 | 2 |
| AST 増加 | 44 | 31 | 41 | |
| 高リン酸血症 | 36 | 5 | 33 | 365 |
| 高アルブミン血症 | 33 | 1 | 25 | 1 | 32 | 0 | 30 | 0 |
| 高カルシウム血症32 | 1 | 26 | ||
| Hyperuricemia | 28 | 2822 | 22 | |
| Hyponatremia | 26 | 20 | 3 | |
| 高カリウム血症 | 23 | 1 | 17 | 1 |
| Hypernatremia | 16 | < 1 | 13 | 0 |
| a 検査値の異常が含まれていること。 治療およびフォローアップを通じて報告された、新規または悪化したもの、あるいはベースラインから悪化したものは不明。 | ||||
単剤療法において、新たに発症したグレード3または4の好中球減少は、GAZYVA製品群では21%（グレード4、10%）、リツキシマブ製品群では17%（グレード4、9%）に報告されました。
Infusion-Related Reactions
Chronic Lymphocytic Leukemia
CLL11試験における輸液関連反応（IRR）の発生率はGAZYVAの初回輸液で65%であった。 グレード3または4のIRRの発生率は20%で、7%の患者が治療を中止しました。 その後の点滴における反応発現率は、2回目の1,000 mg投与で3%、それ以降は1%未満でした。 651>
CLL11でGAZYVAを最初に投与された53人の患者のうち、47人（89%）がIRRを経験しました。 この経験の後、試験プロトコルが修正され、副腎皮質ホルモン、抗ヒスタミン薬、アセトアミノフェンの前投与が義務付けられました。 また、初回投与は2回の点滴に分けられた（1日目100mg、2日目900mg）。 これらの緩和措置が実施された140名の患者に対して、74名（53%）が最初の1,000mgで反応を経験し（1日目64名、2日目3名、両日7名）、その後<3%が反応した。
Non-Hodgkin Lymphoma
GADOLIN試験全体では、GAZYVAとベンダムスチン併用投与中に67%の患者でIRR（すべてのグレード）を経験しました。 GADOLIN試験におけるグレード3から4のIRRの発生率は11%でした。 第1サイクルでは、ベンダムスチンとGAZYVAの併用投与を受けた患者さんのIRR（全グレード）の発生率は53％で、そのうち34人（9％）が重症度のグレード3から4でした。 ベンダムスチンとGAZYVAの併用投与を受けた患者では、IRRの発生率は1日目（37%）が最も高く、2日目、8日目、15日目（それぞれ23%、6%、4%）に徐々に減少しました。
第2サイクルにおいて、ベンダムスチンとGAZYVAを併用投与した患者のIRR発生率は24%であり、その後のサイクルで減少した。
GADOLINのGAZYVA単独投与では、IRR（すべてのグレード）が8%の患者で観察された。
GALLIUMでは、GAZYVA投与群の72%の患者でIRR（全グレード）が発生した。 これらの患者さんのグレード3～4のIRRの発生率は12%でした。 サイクル1では、GAZYVA治療群のIRR（全グレード）の発生率は62％で、グレード3～4のIRRは10％と報告されています。
第2サイクルでは、GAZYVA投与群のIRR（全グレード）の発生率は13％で、その後のサイクルでは減少した。
GALLIUMのGAZYVA単剤投与では、IRR（全グレード）が9％で確認された。
GALLIUM試験全体では、1%の患者でIRRが発生し、GAZYVAの投与が中止されるに至りました。
Neutropenia
Chronic Lymphocytic Leukemia
CLL11の副作用として報告された好中球減少症の発生率はGAZYVA投与群で38%、リツキシマブ製剤投与群で32%、重大な副作用の発生率はそれぞれ1%と< 1%となった（Table 4）。 遅発性好中球減少症（治療終了後28日以降に発症）の症例はGAZYVA投与群で16％、リツキシマブ製剤投与群で12％だった。
Non-Hodgkin Lymphoma
GADOLINにおける好中球減少症の発生率はGAZYVA＋ベンダムスチン群（37％）がベンダムスチン単独投与群（30％）より高く、また、ベンダムスチン単独投与群に比べGAZYVA＋リツキシマブ製剤群（30％）の好中球減少率の方が高かった。 また、GAZYVA＋ベンダムスチン投与群では、好中球減少の長期化（3%）および遅発性好中球減少（8%）の症例が報告されました。 GALLIUMにおける好中球減少症の発症率は、GAZYVA単剤治療期（13%）と比較してGAZYVAとベンダムスチンの併用治療期（30%）で高かった
リツキシマブ製品治療群（47%）と比較してGAZYVA投与群（53%）で高かった。 また、GAZYVA投与群では好中球減少の長期化（1%）、遅発性好中球減少（4%）の症例が報告されました。 好中球減少症の発生率は、GAZYVA単剤治療期（20%）に比べ、化学療法との併用治療期（45%）で高くなりました。
感染症
慢性リンパ性白血病
感染症の発生率はGAZYVA投与群、リツキシマブ製品投与群で同様であった。 GAZYVA投与群では38%、リツキシマブ製剤投与群では37%が感染症を経験し、グレード3～4の割合はそれぞれ11%、13%であった。 致命的な事象は両群で1%に報告されました。
Non-Hodgkin Lymphoma
GADOLINにおける感染症の発生率はGAZYVA+ベンダムスチン群で68%、ベンダムスチン群で59%、グレード3～4の事象がそれぞれ20%と16%に報告されています。 GALLIUMにおける感染症の発症率はGAZYVA+ベンダムスチン群で82%、リツキシマブ製剤群で73%であり、グレード3から4の事象はそれぞれ21%と17%に報告された。 GAZYVA投与群では、致死的な感染症が2%に発生したのに対し、リツキシマブ製剤投与群では1%でした。
GAZYVAおよびリツキシマブ製剤投与群におけるグレード3から4の感染症の発生率は、GCSF予防薬投与群（14%; 16%）では、GCSF予防薬投与でない患者（24%; 18%）と比べて低くなっています。 また、致死的な感染症の発生率は、GAZYVA投与群では2%、リツキシマブ製剤投与群では0%、GCSF非投与群では2%、<1%となりました。
血小板減少症
慢性リンパ性白血病
有害反応として報告された血小板減少症の全発生率は、リツキシマブ製品投与群（7%）に比べGAZYVA投与群で高く（14%）、グレード3から4の発生率はそれぞれ10%と3%であった（表4）。 治療群間の発生率の差は、第1サイクルで発生した事象に起因しています。 第1サイクルにおける血小板減少症（全グレード）の発生率は、GAZYVA投与群で11％、リツキシマブ製剤投与群で3％であり、グレード3～4の発生率はそれぞれ8％と2％であった。 GAZYVA投与群の4％が急性血小板減少症（GAZYVA投与後24時間以内に発症）を経験しました。
出血性事象の全発生率と致死的出血性事象の数は治療群間で同様であり、リツキシマブ製品投与群で3、GAZYVA投与群で4となりました。 ただし、GAZYVA投与患者における致命的な出血事象はすべてサイクル1で発生していた。
非ホジキンリンパ腫
GADOLINにおける血小板減少の発生率は、ベンダムスチン単独投与群（25％）に比べGAZYVA+ベンダムスチン投与群（15％）で低くなっている。 ベンダムスチン単独投与群と比較したGAZYVA＋ベンダムスチン投与群の出血性イベントの発生率はそれぞれ12％、11％でした。 GALLIUM試験において、血小板減少症はGAZYVA投与群の14%、リツキシマブ製剤投与群の8%で副作用として報告され、グレード3から4の発現率はそれぞれ7%、3%であった。 治療群間の発生率の差は、最初のサイクルで発生した事象に起因しています。 第1サイクルにおける血小板減少症（全グレード）の発現率は、GAZYVA投与群9％、リツキシマブ製剤投与群3％で、グレード3～4の発現率はそれぞれ5％と1％でありました。 GALLIUMでは、両投与群とも出血性イベントの全発生率は12％、致死性出血性イベントの発生率は<1％でした。
Tumor Lysis Syndrome
GAZYVA投与患者におけるグレード3または4の腫瘍崩壊症候群発生率はCLL11で2%、GADOLINで0.5%、GALLIUMで0.9％でした。
Musculoskeletal Disorders
Chronic Lymphocytic Leukemia
痛みを含む筋骨格系障害（身体系からのすべての事象）に関する副作用は、リツキシマブ製品投与群で18%対15%と高い発生率で報告されています。
非ホジキンリンパ腫
ガドリンでは、痛みを含む筋骨格系障害に関連する有害事象（身体器官のすべての事象）が、ベンダムスチン単独投与群よりもガザイバ+ベンダムスチン投与群で高い発現率（44% vs. 30%）で報告されています。
GALLIUM試験において、筋骨格系障害はGAZYVA投与群の54%、リツキシマブ製剤投与群の49%で報告された。
肝酵素上昇
臨床試験において、GAZYVA投与群で肝酵素値（AST、ALT、ALP）が正常だったCLL患者において肝酵素上昇の発現がみられた。 この事象は、最初の点滴から24～48時間以内に最も多く発生しました。 一部の患者では、肝酵素の上昇は、輸液関連反応または腫瘍崩壊症候群と同時に観察されました。 CLL11試験では、全群間で肝毒性有害反応全体に臨床的に意味のある差は見られませんでした（GAZYVA投与群では4％）。 輸液関連反応の予防に一般的に使用される薬剤（例：アセトアミノフェン）も、これらの事象に関与している可能性があります。 治療中、特に最初のサイクルでは、肝機能検査をモニタリングしてください。
Gastrointestinal Perforation
GAZYVA投与患者において、主にNHLで消化管穿孔の症例が報告されています。
Worsening Of Pre-existing Cardiac Conditions
GAZYVAによる治療を受けた患者において、致命的な心イベントが報告されています。
Immunogenicity
すべての治療用タンパク質と同様に、免疫原性の可能性があります。 抗体形成の検出は、アッセイの感度と特異性に大きく依存します。 また、抗体（中和抗体を含む）陽性率は、測定方法、試料の取り扱い、試料採取のタイミング、併用薬、基礎疾患など、いくつかの要因に影響される可能性があります。 これらの理由により、以下に記載する試験における抗体の発現率を、他の試験または他の製品における抗体の発現率と比較することは、誤解を招く恐れがあります。
CLL11では、7％（18/271）の患者が1以上の時点で抗GAZYVA抗体陽性と判定されました。 GADOLINではGAZYVA投与中または投与後に抗GAZYVA抗体を発現した患者はいなかったが、GALLIUMでは1例（1/564、0.2%）に抗GAZYVA抗体を発現した。 抗GAZYVA抗体の中和活性は評価されていません。
Postmarketing Experience
GAZYVAの承認後の使用において、以下の副作用が確認されています。 これらの反応は規模が不明確な集団から自発的に報告されているため、その頻度を確実に推定することや薬剤曝露との因果関係を確立することは必ずしも可能ではありません。
- 免疫/自己免疫事象 血清病
DRUG INTERACTIONS
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