Gardasil 9 suspension for injection

Pharmacotherapeutic group.Gardasilは注射用懸濁液です。 ワクチン、パピローマウイルスワクチン、ATCコード。 J07BM03

作用機序・特記事項

Gardasil 9は、アジュバント化した非感染性9価ワクチンである。 qHPVワクチンと同じ4種類のHPV（6、11、16、18）および追加の5種類のHPV（31、33、45、52、58）から主要カプシドL1タンパク質を高度に精製したウイルス様粒子（VLP）から調製されています。 qHPVワクチンと同じアモルファス硫酸ヒドロキシリン酸アルミニウムアジュバントを使用しています。 VLPは、細胞に感染することも、繁殖することも、病気を引き起こすこともできません。 L1 VLPワクチンの有効性は、体液性免疫反応の発現によってもたらされると考えられている。 HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58型からなるワクチンの遺伝子型は、ワクチンHPV型と呼ばれる。

疫学研究に基づいて、ガーダシル9は、およそ原因となるHPV型から保護すると予想されている。 子宮頸がんの90%、AIS（adenocarcinoma in situ）の95%以上、高悪性度子宮頸部上皮内新生物（CIN 2/3）の75～85%、HPV関連外陰がんの85～90%、HPV関連高悪性度外陰部上皮内新生物（VIN 2/3）の90～95%に相当します。 HPV関連膣がんの80～85％、HPV関連高悪性度膣上皮内新形成（VaIN 2/3）の75～85％、HPV関連肛門がんの90～95％、HPV関連高悪性度肛門上皮内新形成（AIN 2/3）の85～90％、性器イボの90％です。

ガーダシル9の適応は、

– 16歳から45歳の女性および16歳から26歳の男性におけるHPV6、11、16および18型に関する持続的感染および疾患の予防に対するqHPVワクチンの有効性の実証に基づくものである。

– 9～15歳の女児、16～26歳の女性および男性におけるHPV6、11、16および18型に対するガーダシル9とqHPVワクチンの非劣性免疫原性の証明；HPV6、11、16または18型に関連した持続感染および疾患に対するガーダシル9の効果はqHPVワクチンと同等であると推定されること。

– 16歳から26歳の女子及び女性におけるHPV31、33、45、52及び58型に関する持続感染及び疾患に対する有効性の実証、並びに

– 9歳から15歳の男子及び女子、16歳から26歳の男子及び27歳から45歳の女子における、16歳から26歳の女子及び女性と比較してガーダシル9型HPVに対する非劣性の免疫原性の証明。

ガーダシル9の臨床試験

ガーダシル9の有効性および免疫原性は、10件の臨床試験で評価された。 HPVワクチン接種は多くの国で推奨され、実施されているため、プラセボに対するガーダシル9の有効性を評価する臨床試験は受け入れられなかった。

そこで、主要臨床試験（プロトコル001）では、qHPVワクチンを比較対象としてガーダシル9の有効性を評価した。

HPV6、11、16、18型に対する有効性は、主にqHPVワクチンと比較したガーダシル9の同等の免疫原性（Geometric Mean Titresで測定）を証明したブリッジング戦略を用いて評価しました（プロトコル001、GDS01C/プロトコル009およびGDS07C/プロトコル020）。

主要試験であるプロトコル001では、16歳から26歳の女性を対象に、HPV31、33、45、52、58型に対するガーダシル9の有効性をqHPVワクチンと比較検討しました（N=14,204：ガーダシル9投与7,099人、qHPVワクチン投与7,105人）。

プロトコル002では、9歳から15歳の女児および男児、16歳から26歳の女性を対象にガーダシル9の免疫原性を評価した（N=3,066：女児1,932人、男児666人、女性468人、ガーダシル9を接種）。

プロトコル003では、16歳から26歳の男性および16歳から26歳の女性におけるガーダシル9の免疫原性を評価した（N=2,515：異性愛者男性1,103人、男性と性交渉を持つ男性313人、ガーダシル9投与女性1,099人）。

プロトコル004では、16歳から45歳の女性（N=1,210：27から45歳の女性640人、16から26歳の女性570人）におけるガーダシル9の免疫原性について評価した（N=2,515：異性間の性交渉を持つ男性2人、男性と性交渉を持つ女性1人、16歳から26歳の女性570人）。

プロトコル005および007では、11歳から15歳の女子および男子にルーチンに推奨されるワクチンとガーダシル9の併用投与について評価した（N=2,295人）。

プロトコル006では、qHPVワクチン接種済みの12歳から26歳の女子及び女性へのガーダシル9の投与を評価した（N=921、ガーダシル9投与615人、プラセボ投与306人）。

GDS01C/Protocol 009では、9歳から15歳の女児を対象にガーダシル9の免疫原性を評価しました（N=600、ガーダシル9投与300人、qHPVワクチン投与300人）。

GDS07C/Protocol 020では、16歳から26歳の男性（N=500、ガーダシル9：249、qHPVワクチン：251）を対象にガーダシル9の免疫原性を検討しました。

プロトコル010では、9歳から14歳の女子及び男子におけるガーダシル9の2回接種、9歳から14歳の女子及び16歳から26歳の女性におけるガーダシル9の3回接種の免疫原性を評価した（N=1,518、女子753、男子451及び女子314）。

HPV6、11、16、18型に対するガーダシル9の有効性を裏付ける研究

HPV6、11、16、18型に対するqHPVワクチンの有効性

HPV6、11、16、18型関連の疾患エンドポイントに対するqHPVワクチンの有効と長期有効性はPPE (Per Protocol Efficacy) 集団での臨床試験で証明されている。 PPE集団は、登録後1年以内に基本試験でqHPVワクチンの3回の接種をすべて受け、試験プロトコルに大きな逸脱がなく、投与1前に関連するHPV型（6、11、16、18型）に対して血清陰性であり、基本試験登録時に16歳以上の被験者で投与1前から投与3カ月後（7カ月目）まで関連するHPV型に対してPCR陰性の人を対象としています。

16歳から26歳の女性（N=20,541）において、4年（中央値3.6年）までの追跡調査に基づくHPV 16および18関連CIN2/3、AISまたは子宮頸がんに対する有効性は98.2%（95% CI: 93.5, 99.8）, HPV 6、11、16または18関連疾患に対する有効性は96.0%（95% CI: 92.3, 98.0%） であった。2）、VIN2/3では100％（95％CI: 67.2, 100）、VaIN2/3では100％（95％CI: 55.4, 100）、性器いぼでは99.0％（95％CI: 96.2, 99.9 ）であった。

24歳から45歳の女性（N=3,817）において、HPV 6、11、16、18に関連する持続感染、性器いぼ、外陰部および膣病変、あらゆるグレードのCIN、AIS、子宮頸癌に対する有効率は88.7％（95％CI: 78.1, 94.8）であった。

16歳から26歳の男性（N=4,055）において、HPV 6、11、16、18関連疾患に対する有効性は、AIN 2/3（ 追跡期間中央値：2.8、95.4）に対して74.9%（95%CI：8.8、95.4）であった。15年）、陰茎/会陰/肛門上皮内新生物（PIN）1/2/3に対して100.0％（95％CI: -52.1, 100）、性器いぼに対して89.3％（95％CI: 65.3, 97.9） （フォローアップ期間の中央値は4年）であった。

16-23歳の女性を対象とした長期延長登録試験（n=2,121）では、約14年まで高グレードのCINは観察されなかった。 本試験では、約12年までの持続的な予防効果が統計的に証明されました。

長期延長臨床試験において、高悪性度上皮内新生物および性器いぼの症例は認められなかった：

-接種時年齢9～15歳の女子（n=369）および男子（n=326）の10.7歳まで（追跡調査中央値は10.0年、9.9年）、

– 接種時16-26歳の男性（n=917）では11.5年まで（追跡中央値9.5年）、接種時24-45歳の女性（n=685）では10.1年まで（追跡中央値8.7年）でした。

HPV6、11、16、18型に対するqHPVワクチンからガーダシル9への免疫原性のブリッジング

HPV6、11、16、18型に関するガーダシル9とqHPVワクチンの比較は、プロトコル001の16歳から26歳の女性、GDS01C/プロトコル009の9歳から15歳の少女、GDS07C/プロトコル020の16歳から26歳の男性を対象に実施されました。

7ヶ月目にcLIA抗HPV6、抗HPV11、抗HPV16、抗HPV18のGMTをガーダシル9投与者とガーダシル投与者で比較し非劣性統計解析を行った。 ガーダシル9のGMTによる免疫応答は、ガーダシルの免疫応答と比較して非劣性であった（表3）。 臨床試験において、ガーダシル9を投与された者は、試験されたすべてのグループにおいて、7カ月目までに9種類すべてのワクチンに対する抗体が98.2％～100％血清陽性となった。 プロトコル001では、qHPVワクチンまたはガーダシル9を少なくとも3.5年間接種した被験者において、HPV-6、-11、-16および-18のGMTは同程度であった。

表3: HPV6、11、16型に対するガーダシル9とqHPVワクチンの免疫反応（cLIAに基づく）の比較。 9歳から15歳のPPI（Per Protocol Immunogenicity）*集団における18歳の3487>

（660.1）

（660.0）

POPULATION	Gardasil 9		qHPV Vaccine		Gardasil 9 / qHPVワクチン
	N のいずれかになります。 (n)	GMT (95% CI) mMU§/mL	N (n)	GMT （95% CI） mMU§/mL	GMT Ratio	（95% CI） #
Anti-AntivateHPV 6
9～15歳女子	(273)	(1518.9, 1856.9)	(261)	(1412.2, 1736.3)		(0.93, 1.23）
16～26歳女性	（3993）	（871.7, 915.1)	(3975)	(854.2, 896.8)		(0.99, 1.06）¶
16～26歳男性	（228）	＜3576>（665.9, 863.4)	(226)	(554.0, 690.3)		(1.04, 1.45）¶
Anti-HPV 11
9～15才 女子	(273)	(1183.8, 1462.3, 1462.3, 1462.3, 1462.3, 1462.3, 1462.3, 1462.3, 1462.3, 1462.3, 1462.3, 1462.3, 1462.3, 1462.3, 1462.30)	(261)	(1274.2, 1576.5)		(0.80, 1.08）
16～26歳女性	（3995）	（649.6, 683.4）	（3982）	（809.3, 809.2, 851.4）		（0.77, 0.83）¶
16～26歳男性	（228）	（608.9, 763.4)	(226)	(683.5, 865.3)		(0.76, 1.04）¶
抗HPV 16
9～15才女子	(276)	(6134.0, 1.5, 7404.1)	(270)	(6220.8, 7625.5)		(0.85, 1.11）¶
16～26歳女性	（4032）	（3057.1, 3206.9）	（4062）	（3082.3, 3232.7）		（0.96, 1.03）¶
16～26 歳男性	（234）	（3513.8, 4382.3)	(237)	(3378.4, 4247.0)		(0.89, 1.21）¶
抗HPV 18
9～15才女子	（276）	＜3576>（1737.3, 2203.7)	(269)	(1567.2, 2057.3)		(0.91, 1.29）¶
16～26歳女性	（4539）	（782.7, 827.1）	（4541）	（660.1）
		（1.14, 1.23）¶
16～26歳男性	（234）	（766.4, 1020.4)	(236)	(683.0, 915.7)		(0.91, 1.37）¶

*PPI集団は、事前に定義された日数範囲内で3つの予防接種をすべて受け、研究プロトコルから大きな逸脱がなく、6ヶ月目と7ヶ月目の診察の間隔について事前に定義された基準を満たしている個人から構成されています。 また、16歳から26歳の女性では、投与1日前から投与3日目の1カ月後（7カ月目）まで、該当するHPV型（6、11、16、18型）に対して血清陰性であり、投与1日前からPCR陰性である。

§mMU=milli-Merck units.

¶p-value <0.001.

#非劣性の証明には、GMT比の95%CIの下限が0より大きいことが必要であった。67.

CI=信頼区間.

GMT=Geometric Mean Titres.

cLIA= Competitive Luminex Immunoassay.

N=各ワクチン群にランダム化されて、少なくとも1回の注射を受けた個人の数.

n= 分析への貢献者の数.

N=各ワクチン群にランダム化された個人の数は、少なくとも1回以上接種を受けた個人の数は、少なくとも1回以上接種を受けた。

HPV31、33、45、52、58型に対するガーダシル9の有効性を裏付ける試験

16歳から26歳の女性におけるガーダシル9の有効性は、アクティブコンパレータ対照、二重盲検、無作為化臨床試験（プロトコル001）で、合計14204人の女性（ガーダシル9＝7099、qHPVワクチン＝7105）を対象に評価されました。

ガーダシル9は、HPV 31、33、45、52、58関連の持続感染と疾病の予防に有効であった（表4）。 また、ガーダシル9は、HPV 31-、33-、45-、52-、58に関連するパップテスト異常、子宮頸部および外性器処置（生検など）、子宮頸部確定療法処置の発生率を減少させた（表4）。 HPV 31型、33型、45型、52型に対するガーダシル9の有効性の解析。 16歳から26歳の女性のPPE集団における

‡PPE集団は、登録後1年以内に3種類のワクチン接種をすべて受け、試験プロトコルに大きな逸脱がなかった個人から構成されています。 投与1日前に該当するHPV型（31、33、45、52、58型）に対してナイーブ（PCR陰性かつ血清陰性）であり、投与3日後1カ月（7カ月目）まで該当するHPV型に対してPCR陰性が維持された者。

N=それぞれのワクチン接種群に無作為に割り付けられ、少なくとも1回の注射を受けた人数

n=解析に貢献した人数

§6ヶ月（±1ヶ月の訪問窓）間隔で2回以上連続して訪問した試料から検出された持続感染者。

¶6ヶ月（±1ヶ月）間隔で連続した3回以上の訪問から検出された持続性感染症.

#Papanicolaou test.

CI=Confidence Interval.（信頼区間）。

ASC-US=Atypical squamous cells of undetermined significance.

HR=High Risk.

*Number of individuals with least one follow-up visit after Month 7.

**Subjects were followed up for 67 months afterdose 3 (median 43 months afterdose 3).

*Subjects were upgraded upgraded from a long term after 3.0 (median 43 months after-dose 3).

High Risk:Hi-Light Risk:Hi-Risk:High Risk.

αPE 集団において、子宮頸がん、VIN2/3、外陰がんおよび膣がんの診断例はなかった。

†Loop electrosurgical excision procedure (LEEP) or conisation.

ワクチンHPV型に対するガーダシル9の追加効果評価

ガーダシル9の効果はプラセボに対して評価できなかったため、以下の探索的解析を実施した。

PPEにおけるワクチンHPV型による子宮頸部高悪性疾患に対するガーダシル9の有効性評価

qHPVワクチンと比較してワクチンHPV型に関するCIN 2以上に対するガーダシル9の有効率は2/5,952例対36/5,947例の94.4％（95％CI 78.8, 99.0 ）であった。 ワクチンHPV型に関連するCIN 3に対するガーダシル9の有効性は、qHPVワクチンと比較して100％（95％CI 46.3, 100.0）であり、0/5,952例対8/5,947例であった。

PPEにおけるワクチンHPV型に関連する子宮頸部生検及び確定治療に対するガーダシル9の影響

qHPVワクチンと比較してワクチンHPV型に関連する子宮頸部生検に対するガーダシル9の有効率は、11/6,016例対262/6,018例の95.9%（95% CI 92.7, 97.9） であった。 ワクチンHPV型に関連する子宮頸部確定療法（ループ電気外科切除術や円錐切除術を含む）に対するガーダシル9の有効性は、qHPVワクチンと比較して、4/6,016例対43/6,018例の90.7％（95％CI 76.3, 97.0）であった。

長期有効性試験

ガーダシル9の接種後10年から14年間、安全性、免疫原性、ワクチン中のHPV型に関連する臨床疾患に対する有効性について被験者のサブセットを追跡調査中。

臨床試験プロトコル001と002の長期延長試験では、PPE集団において有効性が確認された。 PPE集団は、

– 登録から1年以内に、試験プロトコルに大きな逸脱がなく、3回すべての接種を受けた人、

– 第1回接種前に該当するワクチンHPV型に対して血清陰性の人、16歳から26歳の女性では第1回接種前から第3回接種後1カ月（7カ月目）まで該当するワクチンHPV型に対してPCR陰性の人、から構成されています。

プロトコル001登録試験において、ガーダシル9の接種時に16歳から26歳の女性（n=1,448）において、接種後9.5年（追跡期間中央値6.3年）までワクチンHPV型関連高品質CIN症例は認められませんでした。

プロトコル002の延長試験では、女子（n=864）において投与後8.2年（追跡期間中央値7.6年）まで、投与後8.1年（追跡期間中央値7.6年）まで高悪性度上皮内新生物および性器いぼの発生は認められませんでした。

免疫原性

各ワクチンHPV型に対する免疫原性を評価するために、型特異的標準物質を用いた型特異的免疫測定法が使用された。 これらのアッセイは、各HPV型の中和エピトープに対する抗体を測定するものである。

7カ月目のガーダシル9に対する免疫反応

免疫原性は、（1）関連するワクチンHPV型に対する抗体が血清陽性の個人の割合、および（2）幾何平均力価（GMT）で測定された。

Gardasil 9は、プロトコル001、002、004、005、007、およびGDS01C/プロトコル009において、7カ月目に測定した抗HPV 6、抗HPV 11、抗HPV 16、抗HPV 18、抗HPV 31、抗HPV 33、抗HPV 45、抗HPV 52および抗HPV 58に対して強固な反応を誘発した。 臨床試験では、ガーダシル9の投与を受けた人の99.2％～100％が、試験したすべてのグループで7カ月目までに9種類すべてのワクチンに対する抗体の陽性となった。 GMTは、16歳から26歳の女性よりも女子、男子で高く、女子、女性よりも男子で高かった。 27歳から45歳の女性（プロトコル004）で予想されたように、観察されたGMTは16歳から26歳の女性で見られたものより低かった。

9歳から15歳の女子/男子の7カ月目の抗HPV反応は、ガーダシル9の免疫原性試験の統合データベースにおける16歳から26歳の女性の抗HPV反応と同程度であった。

この免疫原性ブリッジングに基づき、9歳から15歳の女児・男児におけるガーダシル9の有効性が推測される。

プロトコル003では、16歳から26歳の男児・男性（HM）における7カ月目の抗HPV抗体GMTは、ワクチンHPV型の女児・16歳から26歳の女性における抗HPV抗体GMTと同程度であった。 16歳から26歳のMSMにおいても、qHPVワクチンと同様に、HMより低いものの、高い免疫原性が認められた。 プロトコル020/GDS07Cでは、16歳から26歳の少年・男性（HM）の7カ月目の抗HPV抗体GMTは、HPV6、11、16、18のqHPVワクチンを投与した16歳から26歳の少年・男性（HM）の抗HPV抗体GMTと同程度であった。 プロトコル004では、27歳から45歳の女性における7カ月目の抗HPV抗体GMTは、HPV16、18、31、33、45、52、58のGMT比が0.66から0.73で、女子および16歳から26歳の女性の抗HPV抗体GMTと非劣性であった。 HPV 6と11のポストホック解析では、GMT比はそれぞれ0.76と0.81であった。 これらの結果は、27歳から45歳の女性におけるガーダシル9の有効性を支持するものである。

ガーダシル9に対する免疫反応の持続性

臨床試験プロトコル001および002の長期追跡延長試験において、抗体反応の持続性が確認された。

– ガーダシル9の接種時に16歳から26歳の女性において、少なくとも5年間、HPV型により78から100％の被験者が血清陽性を示した。

-ガーダシル9の接種時に9歳から15歳の女児及び男児において、少なくとも7年間有効であり、HPVの種類に応じて、被験者の91から99％が血清陽性であった。

アナムネスティック（免疫記憶）反応の証拠

接種前に関連するHPV型に対して血清陽性の接種女性において、アナムネスティック反応の証拠が見られた。 また、プロトコール001でガーダシル9を3回接種し、5年後にチャレンジ投与を受けた女性（n＝150）は、投与3回目から1カ月後に観察された抗HPV GMTを超える迅速かつ強いアナムネマティック反応を示した。

qHPVワクチン接種経験者へのガーダシル9の投与

プロトコル006では、qHPVワクチン接種経験のある少女及び女性921名（12～26歳）を対象にガーダシル9の免疫原性を評価した。 qHPVワクチン3回接種後にガーダシル9の投与を受けた被験者については、qHPVワクチンの接種完了から3回投与レジメンによるガーダシル9の接種開始までに少なくとも12ヶ月の間隔があった（間隔は約12～36ヶ月）

プロトコルごとの集団におけるワクチンHPV型に対する血清陽性の範囲は、ガーダシル9投与者の7ヶ月目までに98.3～100％であった。 HPV6、11、16、18型のGMTは、他の試験でqHPVワクチンを接種したことのない集団より高かったが、HPV31、33、45、52、58型のGMTは低かった。

HIV感染者における免疫原性

HIV感染者におけるガーダシル9の臨床試験は実施されていない。

ベースラインCD4%≧15で、CD4%＜7702＞25の被験者には少なくとも3ヶ月の高活性抗レトロウイルス療法（HAART）を行った7～12歳のHIV感染被験者126名（うち96名にqHPVワクチンを接種）を対象に、qHPVワクチンの安全性と免疫原性を証明する試験が行われました。 4つの抗原すべてに対するセロコンバージョンが96％以上の被験者で認められた． GMT値は，他の研究で報告された同年齢の非HIV感染者における値よりやや低値であった． この低い反応性の臨床的意義は不明である。 安全性プロファイルは，他の試験における非HIV感染者と同様であった。 CD4%および血漿中HIV RNAはワクチン接種の影響を受けなかった。

9歳から14歳の個人における2回投与スケジュールによるガーダシル9の免疫反応

Protocol 010では、以下のコホートにおいてガーダシル9ワクチン接種後の9種類のHPVに対するHPV抗体反応を測定した。 9～14歳の女児および男児は6カ月または12カ月（±1カ月）の間隔で2回接種、9～14歳の女児は0、2、6カ月の間隔で3回接種、16～26歳の女性は0、2、6カ月の間隔で3回接種を行った。

指定されたレジメンの最終投与から1ヵ月後、すべてのグループの被験者の97.9%から100%がワクチンHPV9型に対する抗体陽性になった。 GMT値は、9種類のワクチンHPVそれぞれについて、ガーダシル9を2回（0、6カ月または0、12カ月に）接種した女子および男子で、ガーダシル9を3回（0、2、6カ月に）接種した16～26歳の女子および女性より高くなった。 この免疫原性ブリッジングに基づき、9～14歳の女児および男児におけるガーダシル9の2回接種レジメンの有効性が推察される。

同じ試験で、9歳から14歳の女児および男児において、最後のワクチン投与から1カ月後のGMTは、いくつかのワクチン型において3回投与スケジュール後よりも2回投与スケジュール後の方が数値的に低かった（すなわち、0、6カ月後のHPV18、31、45、52型および0、12カ月後のHPV45型など）。 これらの所見の臨床的な関連性は不明である。

6ヶ月または12ヶ月間隔（±1ヶ月）で2回接種を受けた女子および男子では、36ヶ月目まで抗体反応の持続性が示された。HPV型により、6ヶ月間隔で2回接種を受けた女子および男子の81％～99％、12ヶ月間隔で2回接種を受けた女子および男子の88％～100％で血清陽性を認めた。 36ヵ月目において、6ヵ月間隔で2回投与された9～14歳の女児および男児のGMTは、ガーダシル9を3回投与された16～26歳の女性のGMTに対して非劣性を維持した。

臨床試験において、qHPVワクチンを2回接種した9歳から13歳の女児において、抗体反応の持続性が少なくとも5年間実証されている。

ガーダシル9の2回接種スケジュールの予防期間は確立されていない。

妊娠

妊婦におけるガーダシル9の特別な研究は行われていない。

ガーダシル9の臨床開発プログラムにおいて、qHPVワクチンがアクティブコントロールとして使用された。

ガーダシル9の臨床開発において、女性2,586人（ガーダシル9群1,347人、qHPVワクチン群1,239人）は少なくとも1回の妊娠を報告している。 ガーダシル9またはqHPVワクチンの投与を受けた人の異常の種類や有害転帰を伴う妊娠の割合は、一般集団と同等であり、一貫していた

。