Forfivo XL

WARNINGS

「注意」の項の一部として記載されている。

PRECAUTIONS

Suicidal Thoughts And Behaviors In Children, Adolescents, And Young Adults

成人および小児のMDD患者は、抗うつ薬を服用しているかどうかにかかわらず、うつ病の悪化、自殺念慮および行動（自殺傾向）または行動の異変の出現が見られる場合があり、このリスクは著しい寛解まで継続する可能性があります。 自殺は、うつ病および他の特定の精神疾患のリスクとして知られており、これらの疾患自体が自殺の最も強い予測因子となっています。 抗うつ薬には，治療の初期段階において特定の患者のうつ病の悪化や自殺傾向の出現を誘発する役割があるのではないかという懸念が長年存在してきた。

抗うつ薬（SSRIなど）の短期プラセボ対照試験のプール分析では，MDDおよび他の精神疾患を持つ小児，青年，若年成人（18～24歳）において，これらの薬剤が自殺思考・行動（自殺傾向）のリスクを高めることが示されている。 短期試験では、24歳以上の成人ではプラセボと比較して抗うつ薬による自殺傾向のリスクの増加は示されなかった。

MDD、強迫性障害（OCD）、または他の精神疾患を有する小児および青年におけるプラセボ対照試験のプール分析には、9つの抗うつ薬の合計24件の短期試験、4,400人以上の患者を対象としたものが含まれている。 成人のMDDまたは他の精神障害におけるプラセボ対照試験のプール分析では、77,000人以上の患者における11種類の抗うつ薬の合計295件の短期試験（期間中央値2ヵ月）が含まれていた。 自殺のリスクは薬剤によってかなりの差があったが、研究対象となったほぼすべての薬剤で、若年患者において増加する傾向がみられた。 適応症の違いにより自殺傾向の絶対的リスクには差があり、MDDでの発生率が最も高かった。 しかし、リスク差（薬物対プラセボ）は、年齢層内および適応症間で比較的安定していた。 これらのリスク差（治療患者1,000人あたりの自殺傾向の症例数における薬物-プラセボ差）を表1に示す

Table 1: 小児および成人患者を対象とした抗うつ薬のプラセボ対照プール試験における年齢層別の自殺症例数のリスク差

年齢層（年）	Drug-placebo治療した患者1000人あたりの自殺傾向症例数のプラセボとの差
プラセボに比べて増加
< 18
18-。24	5例追加
プラセボと比較して減少
25-…64	1例減少
≧ 65	6例減少

いずれの小児試験でも自殺は発生しなかった。 成人の試験では自殺者が出たが，自殺に対する薬効について結論を出すには十分な数ではなかった。

自殺のリスクが長期使用，すなわち数カ月を超えた使用にも及ぶかどうかは不明である。 しかし，成人のうつ病患者を対象としたプラセボ対照維持試験から，抗うつ薬の使用はうつ病の再発を遅らせることができるという十分な証拠がある。

いかなる適応症で抗うつ薬による治療を受けている患者も，適切にモニターし，臨床的悪化，自殺傾向，行動の異常変化，特に薬物療法のコース開始数か月間や，増量または減量時の変化をよく観察しなければならない。

MDDおよび他の適応症で抗うつ薬を投与されている成人および小児患者において、不安、焦燥、パニック発作、不眠、過敏性、敵意、攻撃性、衝動性、アカシジア（精神運動不穏）、軽躁、躁が、精神医学および非精神医学の両方で報告されている。 このような症状の出現とうつ病の悪化や自殺衝動の出現との因果関係は確立されていませんが、このような症状が自殺傾向の出現の前兆である可能性が懸念されています。

うつ病が持続的に悪化している患者、自殺衝動が出現している患者、うつ病悪化または自殺衝動の前兆と思われる症状を経験している患者、特にこれらの症状が重度で、突然発症した場合、または患者の提示症状の一部ではなかった場合は、場合によっては投薬中止を含む治療レジメンの変更を検討する必要がある。

MDDまたは他の適応症のために抗うつ薬で治療を受けている患者の家族および介護者は、精神科および非精神科の両方において、激越、過敏、行動の異常な変化、および上記の他の症状の出現、ならびに自殺傾向の出現について患者を監視し、そうした症状を直ちに医療提供者に報告する必要性について警告されなければならない。 このような監視には、家族や介護者による日々の観察も含まれる必要があります。

禁煙治療における精神神経系有害事象と自殺リスク

フォルフィボXLは禁煙治療薬として承認されていないが、ブプロピオン塩酸塩徐放製剤はこの用途で承認されている。 禁煙のためにブプロピオンを服用している患者さんにおいて、重篤な精神神経系の有害事象が報告されています。 これらの市販後の報告には、気分の変化（うつ病および躁病を含む）、精神病、幻覚、パラノイア、妄想、殺人念慮、攻撃性、敵意、激越、不安およびパニック、ならびに自殺念慮、自殺企図および自殺完了が含まれます。 禁煙した患者の中には、抑うつ気分などのニコチン離脱症状を経験している場合がある。 薬物療法を行わずに禁煙を試みた喫煙者において、まれに自殺念慮を含むうつ病が報告されています。 しかし、これらの有害事象の一部は、喫煙を続けているブプロピオン服用患者において発生しました。

精神神経系の有害事象は、既存の精神疾患がない患者とある患者で発生し、一部の患者では精神疾患の悪化が見られました。 精神神経系の有害事象の発生について、患者を観察する。 興奮、抑うつ気分、患者にとって典型的でない行動や思考の変化が見られた場合、あるいは自殺念慮や自殺行動が見られた場合は、直ちにフォルフィボXLの服用を中止し、医療機関に連絡するよう患者や介護者に助言してください。 市販後の多くの症例で、ブプロピオンの投与中止後に症状が消失したことが報告されています。 医療関係者は、有害事象の重症度と患者が治療から得ている程度を評価し、より緊密な監視下で治療を継続するか、治療を中止するか等の選択肢を検討する必要があります。 市販後の症例では、ブプロピオンの投与中止により症状が消失した症例が多く報告されています。 しかし、一部の症例では症状が持続したため、症状が消失するまで継続的なモニタリングと支持療法を行う必要があります。

発作

ブプロピオンは発作を引き起こす可能性があります。 発作のリスクは用量に関連している。

発作のリスクは、患者因子、臨床状況、および発作閾値を低下させる併用薬にも関連します。 フォルフィボXLによる治療を開始する前に、これらのリスクを考慮してください。 フォルフィボXLは、発作性疾患または発作のリスクを高める状況（例えば、重度の頭部外傷、動静脈奇形、中枢神経系腫瘍またはCNS感染、重度の脳卒中、神経性食欲不振症または過食症、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール、抗てんかん薬の急激な中止）のある患者には禁忌とされています … また、次のような状況でも発作のリスクが高まります：発作閾値を下げる他の薬剤の併用（例：他のブプロピオン製剤、抗精神病薬、三環系抗うつ薬、テオフィリン、全身性コルチコステロイド）、代謝異常（例, 低血糖、低ナトリウム血症、重篤な肝障害、低酸素症）、違法薬物（例：コカイン）の使用、CNS刺激薬などの処方薬の乱用・誤用が考えられます。 その他の素因には、経口血糖降下薬またはインスリンで治療している糖尿病、食欲不振薬の使用、アルコールの過剰使用、ベンゾジアゼピン、鎮静剤/催眠剤、またはアヘンの使用があります。

ブプロピオン使用時の発作の発生

ブプロピオン徐放による発作の発生率は臨床試験で正式に評価されたわけではありません。 ブプロピオン塩酸塩徐放製剤を300mg/日まで使用した試験では、発作の発生率は約0.1％（1/1,000人）であった。 大規模な前向き追跡調査では、300～450mg/日の塩酸ブプロピオン即時放出製剤の発作発生率は約0.4％（13/3,200例）であった。 ブプロピオン塩酸塩即発製剤について蓄積された追加データによると、発作の推定発生率は450〜600mg/日の間でほぼ10倍に増加することが示唆されています。 600mgの用量は、通常の成人用量の2倍であり、フォルフィボXLの1日最大推奨用量（450mg）の1.3倍となります。

高血圧症

フォルフィボXLの投与により、血圧上昇および高血圧症が引き起こされることがあります。 フォルフィボXLによる治療を開始する前に血圧を評価し、治療中は定期的に監視してください。 フォルフィボXLをMAOIやドパミン作動性またはノルアドレナリン作動性の活性を高める他の薬剤と併用すると、高血圧のリスクが高まります … 続きを読む

禁煙補助剤として、ブプロピオン塩酸塩の徐放性製剤、ニコチン経皮吸収システム（NTS）、ブプロピオン塩酸塩の徐放性とNTSの併用、プラセボの比較試験のデータから、ブプロピオン塩酸塩の徐放性とNTSの併用で治療中の患者において治療起因性高血圧の発生率が高くなることが示唆されています。 本試験では、徐放性ブプロピオンとNTSの併用投与を受けた被験者の6.1％が治療起因性高血圧を示したのに対し、徐放性ブプロピオン、NTS、プラセボをそれぞれ投与した被験者の2.5％、1.6％、3.1％が治療起因性高血圧を示しました。 これらの被験者の大部分は、既存の高血圧の証拠を有していました。 徐放性ブプロピオンとNTSの併用投与を受けた被験者3名（1.2%）およびNTSの投与を受けた被験者1名（0.4%）が高血圧のために試験薬を中止したのに対し、徐放性ブプロピオンおよびプラセボを投与した被験者には高血圧が認められませんでした。 ブプロピオンとニコチン置換剤を併用する患者には血圧のモニタリングが推奨されます。

安定したうっ血性心不全を有するMDD患者（N = 36）におけるブプロピオン即時放出の臨床試験では、ブプロピオンは2人の患者で既存の高血圧の悪化と関連しており、ブプロピオン治療の中止を招きました。 8194>

Activation Of Mania/Hypomania

抗うつ薬治療は、躁病、混合型躁病、軽躁病の躁転を促進する可能性がある。 このリスクは、双極性障害の患者または双極性障害の危険因子を持つ患者で増加するようである。 フォルフィボXLを開始する前に、双極性障害の既往歴や双極性障害の危険因子（例えば、双極性障害の家族歴、自殺、うつ病）の存在について患者をスクリーニングしてください。

精神病およびその他の精神神経系反応

ブプロピオンの投与を受けたうつ病患者には、妄想、幻覚、精神病、集中障害、パラノイア、混乱などさまざまな精神神経系の徴候や症状が認められました。 これらの患者の中には、双極性障害と診断された者もいた。 これらの症状は、減量および/または治療の中止により軽減された症例もありました。 これらの反応が発現した場合、フォルフィボXLの投与を中止してください。

閉塞隅角緑内障

閉塞隅角緑内障。

過敏性反応

ブプロピオンの臨床試験において、アナフィラキシー様反応/アナフィラキシー反応が発現したことがあります。 この反応は、そう痒症、蕁麻疹、血管浮腫、呼吸困難などの症状で特徴付けられ、医学的治療を必要とします。 また、市販後にブプロピオンに関連した多形紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、アナフィラキシーショックが稀に自然発生的に報告されています。 患者に、アレルギー反応またはアナフィラキシー反応（例えば…）を起こした場合は、フォルフィボXLを中止し、医療従事者に相談するよう指導してください。

遅延型過敏症を示唆する関節痛、筋肉痛、発疹を伴う発熱、その他の血清病症状が報告されています。

患者相談情報

FDAが承認した患者向け添付文書（Medication Guide）を読むよう患者に勧める

患者、その家族、介護者にフォルフィボXLによる治療に関連する利益とリスクについて知らせ、適切な使用について相談すること

患者、家族、介護者とも、フォルフィボXLによる治療について相談する。

「抗うつ薬、うつ病およびその他の重篤な精神疾患、自殺念慮または自殺行為」「禁煙、禁煙補助薬、思考・行動の変化、うつ病、自殺行為」「その他フォルフィボXLについて知っておくべき重要情報」に関する患者向けメディケーションガイドはフォルフィボXLに掲載されています。 患者、その家族、介護者に「お薬手帳」を読むように指導し、その内容を理解できるように支援する。 患者さんには、『服薬ガイド』の内容について話し合い、疑問があればその答えを得る機会を与えること。

以下の問題について患者に助言し、フォルフィボXL服用中にこれらの問題が発生した場合は、処方者に警告してください。

自殺念慮及び自殺行動

患者、その家族及び/又は介護者に、不安、焦燥、パニック発作、不眠、過敏、敵意、攻撃性の出現に注意するように指導すること。 特に抗うつ薬治療中の初期および投与量の増減時に、衝動性、アカシジア（精神運動性不穏）、軽躁、躁、その他の異常な行動変化、うつ病の悪化、自殺念慮が見られます。 変化が突然起こることがあるので、患者の家族や介護者に、そのような症状の出現を日常的に観察するように助言する。 そのような症状は、特に重篤な場合、突然発症した場合、または患者の呈する症状の一部でなかった場合には、患者の処方者または医療専門家に報告されるべきである。

禁煙治療における精神神経系の有害事象と自殺のリスク

フォルフィボXLは禁煙治療に適応がありませんが、この用途で承認されているザイバンと同じ有効成分が含まれています。 ブプロピオン服用中に禁煙を試みたところ、気分の変化（うつ状態、躁状態を含む）、精神病、幻覚、パラノイア、妄想、殺人念慮、攻撃性、敵意、激越、不安、パニック、また自殺念慮や自殺を経験した患者がいることを患者に伝えてください。 このような症状が出た場合は、フォルフィボXLを中止し、医療従事者に連絡するよう患者に指導してください。

重篤なアレルギー反応

過敏症の症状について患者に説明し、重度のアレルギー反応が出た場合はフォルフィボXLを中止するよう患者に指導してください。

発作

投与中に発作が発現した場合は、フォルフィボXLを中止し、再開しないよう患者に指導してください。 アルコール、ベンゾジアゼピン系薬剤、抗てんかん剤、鎮静剤・催眠剤の過度の使用または突然の中止は、発作のリスクを高める可能性があることを患者に説明すること。

閉塞隅角緑内障

フォルフィボXLの服用により軽度の瞳孔拡張が起こり、影響を受けやすい人では閉塞隅角緑内障を発症することがあることを患者さんに伝えてください。 閉塞隅角緑内障は、診断された場合、虹彩切除術により確定的に治療できるため、既存の緑内障はほとんど開放隅角緑内障です。 開放隅角緑内障は、閉塞隅角緑内障の危険因子ではありません。 患者さんは、閉塞隅角の可能性があるかどうかを検査し、予防的な処置（例えば, 虹彩切除術など）を受けることをお勧めします。

ブプロピオン含有製剤

フォルフィボXLには禁煙補助剤として使用されているザイバンと同じ有効成分（ブプロピオン）が含まれており、ザイバンやブプロピオン塩酸塩を含む他の薬剤（ウェルバトリンXL、徐放製剤等）と併用しないことを患者に指導している。 ウェルバトリンXL、徐放性製剤のウェルバトリンSR®、即時放出型製剤のウェルバトリン®、臭化水素酸ブプロピオン製剤のアプレンジン®）を含む他の医薬品との併用はできません。 また、ブプロピオン塩酸塩には、即時型、持続型、徐放型のジェネリック医薬品が多数あります。

認知機能・運動機能障害の可能性

フォルフィボXL錠などの中枢神経系作用薬により、判断力や運動・認知能力を要する作業を行う能力が損なわれることがあると患者に助言してください。 フォルフィボXL錠が自分の能力に悪影響を与えないことが合理的に確認できるまでは、自動車の運転や複雑で危険な機械の操作を控えるよう患者に指導してください。

併用薬

他の薬剤とフォルフィボXL錠の代謝に影響を与える可能性があるため、処方薬または市販薬を服用中または服用予定の場合は、医療従事者に連絡するよう患者に助言してください。

妊娠

患者がフォルフィボXLによる治療中に妊娠した場合、または妊娠を希望する場合には、医療従事者に通知するよう助言してください。

投与情報

患者には、フォルフィボXL錠の放出速度が変化しないように丸飲みするよう指導すること。 フォルフィボXL錠は、噛んだり、分割したり、砕いたりしてはいけないことを患者に指導してください。

非臨床毒性試験

発がん性、変異原性、生殖能力障害

ラット及びマウスにおいて、それぞれ最大300mg/kg/日のブプロピオン塩酸塩の用量で生涯発がん性試験が実施された。 これらの用量は、mg/m²ベースでそれぞれMRHDの約7倍および2倍に相当する。 ラット試験では、塩酸ブプロピオンの100から300mg/kg/日の用量（mg/m²ベースでMRHDの約2倍から7倍）で肝臓の結節性増殖性病変の増加が認められ、それ以下の用量は試験していない。 このような病変が肝臓の新生物の前駆症状であるかどうかという問題は、現在のところ未解決である。 マウス試験では同様の肝臓病変は見られず、いずれの試験でも肝臓や他の臓器の悪性腫瘍の増加は見られなかった。

ブプロピオンはAmes細菌変異原性試験で5株中2株に陽性反応（対照変異率の2～3倍）を示したが、別の試験では陰性であった。 ブプロピオンは3つのin vivoラット骨髄細胞遺伝学的試験のうち1つで染色体異常の増加をもたらした。

最大300 mg/kg/日の用量でのラットの生殖能力試験では、生殖能力を損なった証拠は得られなかった。

特定集団における使用

妊娠

妊娠曝露登録

妊娠中に抗うつ薬に曝露された女性の妊娠転帰を監視する妊娠曝露登録がある。 医療従事者は、National Pregnancy Registry for Antidepressants（抗うつ薬に関する全米妊娠登録）（電話：1-844-405-6185）またはオンライン：https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepressants/にアクセスして患者を登録することが推奨されます。

リスク概要

妊娠第一期にブプロピオンに曝露した妊婦の疫学調査のデータからは、先天奇形のリスク全体は増加していないと特定されています（データ参照）。 未治療のうつ病に関連した母体へのリスクがある（臨床的考察の項参照）。 器官形成期の妊娠ラットにブプロピオンを投与した場合、ヒトの最大推奨用量（MRHD）450mg/日の約10倍までの用量で、胎児の奇形を示す証拠はなかった。 妊娠ウサギに投与した場合，MRHDとほぼ等しい用量以上で，胎児奇形および骨格変異の発生率が用量に関係なく増加した。 MRHDの2倍以上の用量で胎児体重の減少が見られた（データ参照）。

適応となる集団の主要な出生異常と流産の推定バックグラウンドリスクは不明である。 すべての妊娠には、先天性欠損症、流産、その他の有害事象の背景となる割合があります。 米国の一般集団において、臨床的に認められた妊娠における重大な出生異常および流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2％～4％および15％～20％です。

臨床的考察

疾患に関連した母体および/または胚/胎児リスク

前向き縦断研究では，妊娠初期に真性で妊娠中に抗うつ薬を服用していた大うつ病性障害の既往を持つ妊婦201人を追跡調査した。 妊娠中に抗うつ薬を中止した女性は，抗うつ薬を継続した女性よりも大うつ病の再発を経験する可能性が高かった。 妊娠中および産後に抗うつ薬の治療を中止または変更する際には、未治療のうつ病による母体へのリスクと胎児への影響の可能性を考慮する。

Data

ヒトデータ

国際ブプロピオン妊娠レジストリ（675人の第1期曝露）のデータおよびUnited Healthcareデータベース（1213人の第1期曝露）を用いたレトロスペクティブ・コホート研究では、全体として奇形リスクの増加は示されなかった。 このレジストリは特定の欠陥を評価するように設計されておらず，検出力もなかったが，心奇形の増加の可能性を示唆した。

妊娠第1期のブプロピオン曝露後，全体として心血管系奇形のリスク増加は観察されていない。 International Pregnancy Registryからプロスペクティブに観察された、妊娠第1期にブプロピオンに曝露された妊娠における心血管系奇形の割合は1.3％（心血管系奇形9件／妊娠第1期の母親のブプロピオン曝露675件）であり、心血管奇形のバックグラウンド率（約1％）とほぼ同じであった。 心血管系奇形の曝露例が限られているUnited Healthcareデータベースからのデータ、およびNational Birth Defects Prevention Study（NBDPS）の症例対照研究（心血管系奇形児6,853人、非心血管系奇形児5,753人）では、妊娠第1期におけるブプロピオン曝露後の全体としての心血管系奇形リスクの増加は認められませんでした。

妊娠初期におけるブプロピオン曝露と左室流出路閉塞（LVOTO）のリスクに関する研究結果は一貫しておらず，関連性の可能性について結論を出すことはできない。 United Healthcare社のデータベースではこの関連を評価するのに十分な検出力がなかった。NBDPSではLVOTOのリスク上昇を認め（N = 10，調整オッズ比（OR） = 2.6，95% CI: 1.2，5.7），Slon Epidemiology社のケースコントロール研究ではLVOTOのリスク上昇は認められなかった

最初の3か月間のブプロピオン曝露と心室中隔欠損（VSD）のリスクに関する研究結果は一致しておらず，薬剤との関連性を判断できるものではなかった。 Slone Epidemiology試験では，母親の第一期ブプロピオン曝露によるVSDリスクの上昇を認めたが（N＝17，調整後OR＝2.5，95％CI：1.3，5.0），調査した他の心血管奇形（上記のLVOTOを含む）についてはリスクの上昇を認めなかった。 NBDPSとUnited Healthcareのデータベース研究では、母親の第1期のブプロピオン曝露とVSDとの関連は見いだせませんでした。 LVOTOとVSDの知見については、曝露症例数が少ないこと、研究間で知見が一貫していないこと、症例対照研究における複数の比較から偶然の知見が得られる可能性があることから、研究は制限された。

動物データ

妊娠中のラットとウサギで行った研究では、組織形成期にブプロピオンをそれぞれ最大450と150mg/kg/日（mg/㎡ベースでMRHDのそれぞれ約10と6倍）用量で経口投与している。 ラットでは胎児奇形の証拠はなかった。 妊娠ウサギに投与した場合，器官形成期において，胎児奇形と骨格変異の発生率に用量に関係なく増加が，試験した最低用量（25 mg/kg/日，mg/m2ベースでMRHDとほぼ等しい）以上で観察された． 胎児重量の減少は、50 mg/kg/日（mg/m²基準でMRHDの約2倍）以上の用量で観察された。 8194>

出生前および出生後の発達試験において、着床から授乳期まで妊娠ラットに最大150mg/kg/日（mg/m²ベースでMRHDの約3倍）のブプロピオンを経口投与しても、子犬の成長または発達には影響がなかった。

授乳

リスク概要

公表文献のデータでは、ブプロピオンとその代謝物がヒト乳汁中に存在すると報告されています（データ参照）。 ブプロピオンまたはその代謝物の乳汁分泌への影響に関するデータはない。 市販後の報告による限られたデータでは、母乳栄養児における副作用の明確な関連性は確認されていない。 母乳育児の発達と健康上の利点は、母親のフォルフィボXLに対する臨床的必要性、フォルフィボXLまたは母親の基礎疾患による母乳育児児への潜在的有害作用とともに考慮されるべきです。

Data

10人の女性の授乳試験において、経口投与したブプロピオンとその活性代謝物のレベルが表現乳中で測定されました。 乳児のブプロピオン及び活性代謝物の1日平均暴露量（1日摂取量150 mL/kgと仮定）は母親の体重調整量の2％であった。 市販後の報告では、母乳育児中の乳児の発作が報告されています。 8194＞＜756＞小児用＜2692＞＜8758＞小児集団における安全性および有効性は確立していない。 8194>

Geriatric Use

ブプロピオン塩酸塩徐放錠の臨床試験（うつ病および禁煙試験）に参加した約6000名の患者のうち、275名が65歳以上、47名が75歳以上であった。 また、塩酸ブプロピオンの即時放出型製剤を用いた臨床試験（うつ病試験）には、65歳以上の患者さん数百人が参加しました。 これらの被験者と若年被験者との間で、安全性及び有効性に関する全体的な差異は認められませんでした。 報告されている臨床経験では、高齢者と若年者の反応の違いは確認されていませんが、一部の高齢者の感受性がより高いことは否定できません。

ブプロピオンは肝臓で活性代謝物に広範に代謝され、さらに腎臓で代謝・排泄されます。 腎機能が低下している患者では、副作用のリスクが高くなる可能性があります。 高齢の患者は腎機能が低下している可能性が高いため、投与量の選択においてこの要因を考慮する必要がある場合があります。

腎障害

フォルフィボXLには低い強度がないため、腎障害のある患者にはフォルフィボXLは推奨されない。

肝臓障害

フォルフィボXLには低い強度がないため、肝臓障害のある患者にはフォルフィボXLは推奨されない。