Flovent Diskus

WARNINGS

「注意事項」の一部として記載

PRECAUTIONS

Local Effects Of Inhaled Corticosteroids

In clinical trials, フローベントディスクを投与された被験者において、カンジダ・アルビカンスによる口腔および咽頭の局所感染症の発症が確認されています。 このような感染症が発生した場合、フローベントディスクスによる治療が継続されている間は、適切な局所または全身（すなわち経口）抗真菌療法で治療すべきですが、時にはフローベントディスクスによる治療を中断する必要がある場合があります。

急性喘息

フローベントディスカスは気管支拡張剤とはみなされず、気管支痙攣の急速な緩和の適応はない。 FLOVENT DISKUSの治療中に気管支拡張剤に反応しない喘息のエピソードが発生した場合、直ちに医師に連絡するよう患者に指導してください。 このようなエピソードがある場合、患者は経口コルチコステロイドによる治療が必要になることがあります。

免疫抑制

免疫系を抑制する薬剤を使用している人は、健康な人よりも感染にかかりやすくなっています。 たとえば水痘（みずぼうそう）や麻疹（はしか）は、副腎皮質ホルモン剤を使用している感受性の高い子供や成人では、より重篤な、あるいは致命的な経過をたどることがあります。 これらの病気にかかったことがなく、適切な予防接種を受けていないそのような子供や大人では、特に注意して曝露を避ける必要があります。 副腎皮質ステロイドの投与量、投与経路および投与期間が播種性感染症の発症リスクにどのように影響するかは分かっていません。 基礎疾患および/または副腎皮質ステロイドの前治療がリスクに及ぼす影響もわかっていません。 患者が水痘に罹患した場合、水痘帯状疱疹免疫グロブリン（VZIG）による予防が適応となる場合があります。 患者が麻疹に罹患した場合、プールされた筋肉内免疫グロブリン（IG）による予防が適応となる可能性があります。 (VZIGおよびIGの完全な処方情報については、それぞれの添付文書を参照してください）。 水痘が発症した場合、抗ウイルス剤による治療が検討される場合があります。

吸入コルチコステロイドは、活動中または休止中の気道の結核感染症、全身性の真菌、細菌、ウイルスまたは寄生虫感染症、または眼球単純ヘルペスの患者では、可能であれば慎重に使用する必要があります。

全身性コルチコステロイド療法からの患者の移行

全身性コルチコステロイドから吸入コルチコステロイドに移行した患者には特に注意が必要である。全身性コルチコステロイドから、より全身性の低い吸入コルチコステロイドに移行中および移行後の喘息患者で副腎不全による死亡が発生しているためである。 全身性コルチコステロイドを中止した後、視床下部-下垂体-副腎（HPA）機能の回復には数ヵ月を要する。

以前に20mg以上のプレドニゾン（またはその相当品）を維持していた患者は、特に全身性コルチコステロイドがほぼ完全に中止されたときに、最も影響を受けやすい可能性がある。 このHPA抑制期間中に、外傷、手術、感染症（特に胃腸炎）、または重度の電解質喪失を伴うその他の状態にさらされると、患者は副腎不全の徴候や症状を示すことがあります。 フローベントディスカスはこれらのエピソードの間、喘息症状をコントロールするかもしれないが、推奨用量では、全身的に通常の生理的量より少ないグルココルチコイドを供給し、これらの緊急事態に対処するために必要なミネラルコルチコイド活性を提供しない。

ストレス期間または重度の喘息発作中に、全身性コルチコステロイドから撤退した患者は、直ちに（大量に）コルチコステロイド経口を再開し、さらなる指示について医師へ連絡するよう指示される。 また、これらの患者には、ストレス時や重度の喘息発作時に補足的な全身性コルチコステロイドが必要な場合があることを示す警告カードを携帯するよう指導すること。

経口コルチコステロイドを必要とする患者は、フローベントディスクスに移行後、全身性コルチコステロイドの使用から徐々に離脱する必要があります。 プレドニゾンの減量は、FLOVENT DISKUSによる治療中に1日のプレドニゾン投与量を週単位で2.5mg減らすことで達成できる。 肺機能（平均強制呼気1秒量または朝ピーク呼気流量）、β作動薬の使用、および喘息症状は、経口コルチコステロイドの休薬中に慎重に観察する必要があります。 さらに、患者は、疲労、倦怠感、衰弱、吐き気および嘔吐、低血圧などの副腎機能不全の徴候および症状を観察する必要があります。

全身性コルチコステロイド療法からフローベントディスクスへの患者の移行は、全身性コルチコステロイド療法によって抑制されていたアレルギー状態（例．

経口コルチコステロイドからの離脱中、一部の患者は全身性コルチコステロイドの離脱症状（例えば、,

皮質機能亢進症と副腎抑制

プロピオン酸フルチカゾンは、治療上同等の用量のプレドニゾンよりHPA機能の抑制が少なく、喘息症状の制御に役立つことが多い。 プロピオン酸フルチカゾンは循環血中に吸収され、高用量で全身活性となるため、推奨用量を超えず、個々の患者が最小有効量に漸増される場合にのみ、HPA機能障害を最小限に抑えるフローベントディスカスの有益な効果が期待されるかもしれません。 プロピオン酸フルチカゾンの血漿中濃度と刺激性コルチゾール産生抑制作用の関係は、プロピオン酸フルチカゾン吸入エアロゾルによる4週間の治療後に示されている。 コルチゾール産生への影響には個人差があるため、医師はFLOVENT DISKUSを処方する際にこの情報を考慮する必要があります。

敏感な患者では吸入コルチコステロイドの著しい全身吸収の可能性があるので、FLOVENT DISKUSで治療した患者は、全身コルチコステロイド効果の証拠を慎重に観察しなければなりません。 副腎皮質機能亢進症や副腎抑制（副腎クリーゼを含む）などの全身性コルチコステロイド作用が、これらの作用に感受性のある少数の患者に現れる可能性があるため、術後またはストレス期間中の患者の観察には特に注意しなければならない。 このような作用が現れた場合、FLOVENT DISKUSは、全身性コルチコステロイドを減らすための一般的な手順に沿って、ゆっくりと減らす必要があり、喘息症状の管理のための他の治療を検討する必要があります。

即時型過敏症反応

即時型過敏症反応（例, アナフィラキシーを含む即時型過敏性反応（蕁麻疹、血管浮腫、発疹、気管支痙攣、低血圧など）がFLOVENT DISKUSの投与後に起こる可能性があります。 乳糖を含む粉剤の吸入により、重篤な乳蛋白アレルギーの患者においてアナフィラキシー反応が発現したとの報告があるため、重篤な乳蛋白アレルギーの患者はフローベントディスクを使用しないこと

Reduction In Bone Mineral Density

吸入コルチコステロイド含有製品の長期投与により骨密度（BMD）が低下していることが認められている。 骨折などの長期的な影響に関するBMDのわずかな変化の臨床的意義は不明である。 骨塩量減少の主な危険因子、例えば長期間の固定化、骨粗鬆症の家族歴、閉経後の状態、タバコの使用、高齢、栄養不良、骨量を減少させる薬剤の慢性使用（例． 骨量を減少させる薬剤（抗けいれん剤、経口コルチコステロイドなど）を慢性的に使用している場合は、確立された標準治療で監視し治療する必要があります。

喘息患者160名（女性18～40歳、男性18～50歳）を対象とした2年間の試験で、フロンガス（CFC）プロピオン酸フルチカゾン吸入エアゾール88または440mcg 1日2回投与により、腰椎L1～L4部位の2エネルギーX線吸収測定法で評価した結果、いずれの時点（24、52、76、104週間の二重盲検投与）でBMDに統計的有意変化は見られなかったと報告されています。

Effect On Growth

経口吸入コルチコステロイドは、小児患者に投与した場合、成長速度の低下を引き起こす可能性があります。 フローベントディスクスを投与される小児患者の成長をルーチンにモニターしてください（例：スタディオメトリーによる）。 フローベントディスクを含む経口吸入コルチコステロイドの全身への影響を最小限にするため、各患者の症状を効果的にコントロールする最低用量に用量を漸増させること。

逆説性気管支痙攣

他の吸入薬と同様に、投与後すぐに喘鳴が増加し気管支痙攣を起こすことがある。 フローベントディスカスの投与後に気管支痙攣が発生した場合は、吸入短時間作用型気管支拡張薬で直ちに治療すること、フローベントディスカスを直ちに中止し、代替療法を行うこと。

強力なチトクロームP450 3A4阻害剤との薬物相互作用

強力なチトクロームP450 3A4（CYP3A4）阻害剤（例． リトナビル、アタザナビル、クラリスロマイシン、インジナビル、イトラコナゾール、ネファゾドン、ネルフィナビル、サキナビル、ケトコナゾール、テリスロマイシン）、フローベントディスクスの使用は、全身性副腎皮質ホルモンの副作用が増加することがあるため推奨されていません …

好酸球性疾患とチャーグ・ストラウス症候群

まれに、プロピオン酸フルチカゾンを吸入している患者が全身性の好酸球性疾患を呈することがある。 これらの患者の一部は、Churg-Strauss症候群に一致する血管炎の臨床的特徴を有し、この状態はしばしば全身性コルチコステロイド療法で治療される。 これらの事象は、常にではありませんが、通常、プロピオン酸フルチカゾンの導入後、経口コルチコステロイド療法の削減および/または中止と関連しています。 重篤な好酸球性疾患の症例は、この臨床環境における他の吸入コルチコステロイドでも報告されています。 医師は、患者に現れる好酸球増加、血管炎性発疹、肺症状の悪化、心臓合併症、および/または神経障害に注意する必要があります。 フルチカゾンプロピオン酸とこれらの基礎疾患との因果関係は確立されていません。

患者相談情報

患者に、FDA承認の患者向け添付文書（患者情報および使用説明書）を読むよう助言してください。

局所作用

一部の患者において、カンジダアルビカンスの局所感染が口腔および咽頭に発生したと患者に説明してください。 口腔咽頭カンジダ症が発生した場合、フローベントディスクスの治療を継続しながら、適切な局所または全身（すなわち経口）抗真菌療法で治療しますが、時にはフローベントディスクスの治療を厳重な医師の監督の下で一時的に中断することが必要な場合があります。

Status Asthmaticus And Acute Asthma Symptoms

フローベントディスカスは気管支拡張剤ではなく、急性喘息増悪時の救助薬としての使用は意図されていないことを患者に伝えてください。 急性喘息の症状には、アルブテロールなどの吸入短時間作用型β2-アゴニストを使用するよう患者に指導してください。

免疫抑制

免疫抑制剤投与中の患者には、水痘または麻疹への曝露を避け、曝露した場合は遅滞なく医師に相談するよう警告しています。

皮質過多と副腎抑制

フローベントディスカスは皮質過多と副腎抑制の全身性コルチコステロイド作用を引き起こす可能性があることを患者に説明してください。 さらに、副腎機能不全による死亡が全身性副腎皮質ステロイドからの移行中および移行後に発生していることを患者に伝えてください。

即時型過敏症反応

アナフィラキシーを含む即時型過敏症反応（例：蕁麻疹、血管浮腫、発疹、気管支痙攣、低血圧）はフローベントディスクス投与後に起こる可能性があることを患者に説明してください。 このような反応が現れた場合、患者はFLOVENT DISKUSの投与を中止してください。 乳糖を含む粉剤の吸入により、重篤な乳蛋白アレルギーの患者においてアナフィラキシー反応が発現したとの報告があるため、重篤な乳蛋白アレルギーの患者はFLOVENT DISKUSを服用してはならない。

Reduction In Bone Mineral Density

BMD減少のリスクが高い患者に、副腎皮質ホルモンの使用はさらなるリスクをもたらす可能性があることを知らせる。

Reduced Growth Velocity

小児患者にフローベントディスクを含む経口吸入副腎皮質ホルモンが投与されると成長速度減少を起こすことがあることを患者に知らせること。

眼への影響

吸入コルチコステロイドの長期使用は、いくつかの眼の問題（白内障または緑内障）のリスクを高めることがあることを患者に知らせ、定期的に眼の検査を検討する。

Use Daily For Best Effect

患者は指示通りに一定の間隔でFLOVENT DISKUSを使用すること。 症状緩和の発現時間や程度は個人差があり、1～2週間以上投与しないと効果が十分に得られない場合があります。 患者は処方された量を増やさず、症状が改善されない場合、または症状が悪化した場合には医師に連絡する必要があります。 フローベントディスクスの使用を急に中止しないよう患者に指導してください。

商標は、GSKグループ企業が所有またはライセンス供与しています。

非臨床毒性

発がん性、変異原性、生殖能力障害

プロピオン酸フルチカゾンはマウスに最大1.5mgを投与したところ発がん性は認められませんでした。000mcg/kg（4～11歳の成人および小児のMRHDIDの約2倍、mg/m2基準）を78週間、またはラットに57mcg/kg（約0.5倍）を吸入投与した結果です。2倍、4～11歳の成人および小児のMRHDIDとほぼ同等、mg/m2基準）を104週間、ラットに吸入投与した。

プロピオン酸フルチカゾンは、in vitroの原核細胞および真核細胞に遺伝子変異を誘発しなかった。 また、in vitroの培養ヒト末梢リンパ球やin vivoのマウス小核試験でも有意なクラストジェニック効果は見られませんでした。

雄ラットと雌ラットに50 mcg/kgまでの皮下投与で生殖能力と生殖能力には影響がありませんでした（約0.

特定集団における使用

妊娠

リスク概要

妊婦におけるFLOVENT DISKUSの無作為化臨床試験はありません。 妊娠中の女性へのFLOVENT DISKUSの使用には臨床的な考慮が必要です。 動物では、副腎皮質ホルモンに特徴的な催奇形性、ラット、マウス、ウサギの胎児体重減少、骨格変異が、ヒト1日吸入推奨量（MRHDID）mg/m2基準以下のフルチカゾンプロピオン酸塩の母体毒性用量で観察された。 しかし、ラットに吸入投与したフルチカゾンプロピオン酸エステルは胎児体重を減少させたが、mg/m2ベースでMRHDID未満の母体毒性用量では催奇形性を誘発しなかった ………このように、フルチカゾンプロピオン酸エステルは、胎児体重を減少させるが、催奇形性を誘発しない。 経口コルチコステロイドの経験から、げっ歯類はヒトよりもコルチコステロイドによる催奇形作用を受けやすいことが示唆されている。表示された集団における重大な出生異常と流産の推定リスクは不明である。 米国の一般集団では、臨床的に認められた妊娠における重大な出生時障害と流産の推定リスクは、それぞれ2％～4％および15％～20％です。

臨床的考察

疾患関連母体および/または胚胎リスク

コントロール不良または中等度の喘息を持つ女性では、母体の子癇前症と新生児の早産、低体重、妊娠年齢に対する小児などのいくつかの周辺有害事象リスクが増加している。 喘息の妊婦は、喘息の最適なコントロールを維持するために、注意深く監視し、必要に応じて薬を調整する必要があります。

データ

動物データ

妊娠ラットおよびマウスを用いた胚・胎児発生試験において、器官形成期を通じて皮下投与したところ、プロピオン酸フルチカゾンは両種において催奇形性を示しました。 母体毒性が認められるラット胎児において、MRHDIDの約0.5倍の用量（母体皮下投与量100mcg/kg/日でmg/m2ベース）で、脳梁、体重減少、骨格変異が観察された。 ラットの無毒性量（NOAEL）はMRHDIDの約0.15倍（母体皮下投与量30mcg/kg/day、mg/m2ベース）で観察されました。 マウス胎児ではMRHDIDの約0.1倍の用量で口蓋裂と胎児骨格変異が観察された（mg/m2ベース、母体皮下投与量45mcg/kg/day）。 マウスNOAELはMRHDIDの約0.04倍（mg/m2換算、母体皮下投与量15mcg/kg/day）の用量で観察されました。

妊娠ラットに器官形成期を通じて吸入投与した胚・胎児発生試験において、フルチカゾンプロピオン酸は、母体毒性がある場合、MRHDIDの約0.13倍（母体吸入用量25.7mcg/kg/日のmg/m2をベース）の用量で胎児の体重減少および骨格変異が発生したが、催奇形性の証拠はなかった。 NOAELはMRHDIDの約0.03倍（mg/m2換算、母体吸入量5.5mcg/kg/day）の用量で観察された。

妊娠ウサギに器官形成期を通じて皮下投与した胚・胎児発生試験において、フルチカゾンプロピオン酸はMRHDIDの約0.006倍以上の用量で、母体毒性の存在下で胎児体重の減少を生じました（母体の皮下投与量を0.57 mcg/kg/日とすると、 mg/m2ベース）。 MRHDIDの約0.04倍（mg/m2換算、母体皮下投与量4mcg/kg/day）の用量で胎児1名に口蓋裂が認められ、催奇形性が明らかになった。 ウサギの胎児では、MRHDIDの約0.001倍の用量（mg/m2ベースで、母親の皮下投与量は0.08mcg/kg/日）でNOAELが観察されました。

マウスとラットへの皮下投与およびウサギへの経口投与でプロピオン酸フルティカゾンは胎盤を通過しました。

妊娠後期から出産・授乳期（妊娠17日目～出産後22日目）に投与した妊娠ラットの出生前・出生後の発達試験において、フルチカゾンプロピオン酸は、0.8mgまでの用量で、仔の体重減少に関連せず、発達上の指標、学習、記憶、反射、生殖能力に影響を与えませんでした。MRHDIDの2倍（mg/m2基準、母体皮下投与は50mcg/kg/日まで）。

授乳

リスク概要

ヒト乳汁中のプロピオン酸フルチカゾンの存在、授乳児への影響、乳汁分泌への影響について利用できるデータはない。 他のコルチコステロイドはヒトの母乳中に検出されています。 しかし、治療用量を吸入した後の血漿中のプロピオン酸フルチカゾン濃度は低く、したがってヒト母乳中の濃度はそれに比例して低くなると思われる。 母乳育児の発達と健康上の利点は、母親のフローベントディスクスの臨床的必要性、フローベントディスクスまたは母親の基礎疾患による母乳育児の子供への有害作用の可能性と共に考慮されるべきです。

データ

動物データ

授乳中のラットにトリチウム化フルチカゾンプロピオン酸エステルを成人のMRHDID（mg/㎡ベース）の約0.04倍の量で皮下投与すると、乳汁中に測定可能な濃度になった

Pediatric Use

4 歳以上の子供に対するフロベントディスカスの安全性と有効性は確立されている。 また、4歳未満の小児におけるFLOVENT DISKUSの安全性と有効性は確立していない。

Effects On Growth

経口吸入コルチコステロイドは小児患者に投与すると成長速度を低下させることがある。 小児または10代の成長速度の低下は、コントロール不良の喘息の結果として、または吸入コルチコステロイドを含むコルチコステロイドの使用によって起こる可能性があります。 フルチカゾンプロピオン酸塩を含む吸入コルチコステロイドによる小児および青年の長期治療が成人の最終身長に及ぼす影響はわかっていません。

対照臨床試験により、吸入コルチコステロイドは小児患者の成長低下を引き起こす可能性があることが示されています。 これらの試験では、成長速度の平均低下は約1cm/年（範囲：0.3～1.8cm/年）であり、用量および曝露期間に依存するようであった。 この効果は、HPA軸抑制の実験的証拠がないにもかかわらず認められたことから、成長速度は、HPA軸機能の一般的な検査よりも、小児患者における全身性コルチコステロイド曝露の感度の高い指標となることが示唆される。 成人最終身長への影響を含め，経口吸入コルチコステロイドに関連するこの成長速度の低下の長期的影響は不明である． 経口吸入コルチコステロイドによる治療を中止した後の「キャッチアップ」成長の可能性については、十分な研究がなされていない。 成人最終身長への影響を含め、1年以上の経口吸入コルチコステロイドによる治療が成長速度に及ぼす影響は不明です。 フローベントディスクを含む経口吸入コルチコステロイドの投与を受けている小児および青年の成長は、ルーチンにモニターする必要があります（例：スタディオメトリーによる）。 長期投与による潜在的な成長効果は、得られる臨床的利益および代替療法に関連するリスクと比較検討する必要がある。 フローベントディスクを含む経口吸入コルチコステロイドの全身への影響を最小限に抑えるため、各患者は症状を効果的にコントロールする最低用量に漸増させる必要があります。

米国において、4～11歳の思春期前の小児325名（男性244名、女性81名）を対象に、フルチカゾンプロピオン酸塩吸入用粉末（FLOVENT ROTADISK）50及び100mcg 1日2回の成長効果を評価する52週間のプラセボ対照試験が実施されました。 治療目的集団で観察された52週目の平均成長速度は、プラセボ群（n = 76）6.32cm/年、50mg群（n = 98）6.07cm/年、100mg群（n = 89）5.66cm/年であった。 思春期を迎えた子どもの割合がグループ間で不均衡であること、プラセボグループでは喘息のコントロール不良による脱落率が高いことが、これらのデータを解釈する上での交絡因子となりうる。 試験期間中に思春期前の状態を維持した小児の別のサブセット解析では、52週目の成長率はプラセボ群（n = 57）で6.10 cm/年、50mg群（n = 74）で5.91 cm/年、100mg群（n = 79）で5.67 cm/年となった。 本試験に参加した小児の平均年齢である8.5歳では、予想成長速度の範囲は、男子-V3パーセンタイル＝3.8cm/年、50パーセンタイル＝5.4cm/年、97パーセンタイル＝7.0cm/年、女子-V3パーセンタイル＝4.2cm/年、50パーセンタイル＝5.7cm/年、97パーセンタイル＝7.3cm/年となった。 これらの成長データの臨床的な関連性は定かではない。

高齢者用

米国及び米国以外の臨床試験において、プロピオン酸フルチカゾン吸入粉末を投与された65歳以上の被験者280名（FLOVENT DISKUS n = 83、FLOVENT ROTADISK n = 197）及び75歳以上の被験者33名（FLOVENT DISKUS n = 14、FLOVENT ROTADISK n = 19）について安全性データの収集が行われています。 これらの被験者と若年被験者との間で安全性または有効性の全体的な差は観察されず、他の報告された臨床経験でも高齢者と若年被験者との反応の差は確認されていませんが、一部の高齢者の感受性が高いことは否定できません。

肝臓障害

肝臓障害を有する患者においてFLOVENT DISKUSを用いた正規薬物動態試験は実施されていません。 プロピオン酸フルチカゾンは主に肝代謝により排出されるため、肝機能障害により血漿中にプロピオン酸フルチカゾンが蓄積される可能性があります。 したがって、肝疾患のある患者を注意深く観察する必要があります。

腎障害

腎障害のある患者において、FLOVENT DISKUSを用いた正式な薬物動態試験は実施されていません。