Fidaxomicin: A Novel Macrocyclic Antibiotic for Treatment of Clostridium difficile Infection

Abstract and Introduction

Abstract

Purpose Clostridium difficile infection (CDI) に対するfidaxomicinの薬理、臨床効果、安全性、用量、および治療における位置づけをレビューしています。
概要 大環状抗菌薬であるフィダキソミシンは、グラム陽性嫌気性菌に対して狭いスペクトルの活性を持ち、C. difficileに対しては殺菌的である。 グラム陰性菌には活性を示さない。 フィダソミシンはバクテロイデス種に対して最小限の活性を有し、これはコロニー形成抵抗性を維持し、C. difficileによるコロニー形成から胃腸を保護する上で有利な場合があります。 C. difficileに対するフィダソミシンの90％の生物に対する最小阻害濃度は、in vitro試験で0.0078から2μg/mLの範囲でした。 経口投与後、糞便中の濃度は検出され、投与量に正比例します。 Fidaxomicinの生体内における耐性は報告されていない。 臨床試験において、フィダソミシンは軽度から中等度の重症のCDIの管理において、バンコマイシンと比較して非劣性であることが示されています。 フィダソマイシンの有害事象プロファイルは、バンコマイシンと同等です。 CDI治療のための推奨用量は、fidaxomicin 200 mgを1日2回、10日間経口投与です。 CDIに対してメトロニダゾールまたはバンコマイシンによる治療を受けたことがあり、NAP1/BI/027以外の菌株が分離された再発CDIと診断された患者には、フィダソミシンを考慮する必要があります。 菌株の型別ができない施設では、CDI の初回エピソードに使用したレジメンでの治療に反応しなかった再発 CDI 患者に、フィダソミシンを考慮することができます。
結論 フィダソミシンはCDIの治療薬として忍容性が高く、軽度から中等度の重症CDIの管理においてバンコマイシンと比較して非劣性であることが示されている

はじめに

最近のデータでは、Clostridium difficileは院内感染の主要原因としてメチシリン耐性黄色ブドウ球菌を超えていることが示されています。 C. difficile関連疾患の重症度と発生率は、過去10年間で増加傾向にある。 C. difficile の新しい超悪性多剤耐性株（NAP1/BI/027）の出現は、世界におけるこの感染頻度、重症度、死亡率の上昇に関連しています。 米国におけるC. difficile感染症（CDI）の発生頻度は、現在、年間450,000～700,000件と推定されています。 かつてCDIは主に重症患者や高齢者に発症していましたが、医療現場への曝露が少ない健康な個人でも発症することが多くなってきています。 最近まで、CDIは主に院内感染とみなされていましたが、市中感染CDIの報告は、CDI獲得のための一般的な環境となる可能性があることを懸念させます。 市中感染型CDIの報告により、市中感染型CDIの原因究明が進められています。

C. difficileはグラム陽性、芽胞形成性、毒素産生性の嫌気性桿菌で、自然界に遍在し、糞便から口腔への経路で容易に感染します。 ほとんどの病原体とは異なり、C. difficile は極端な環境条件下でも不活性芽胞として存続することができ、この特性により感染率と再接種率を高めることができます。 芽胞が摂取されると、発芽して大腸に定着するか、増殖して毒素を放出することがあります。 ほとんどの病原性株は、CDI症状を引き起こす主要な病原因子である毒素AおよびBを産生する。 毒素への曝露による慢性的な炎症は下痢を引き起こし、芽胞が環境中に排出されることでサイクルが継続されます。 CDIの症状は、軽度から中等度の下痢から、劇症型、時には致死的な偽膜性大腸炎まで様々である。

C. difficileの超強力なNAP1/BI/027株の増殖には、いくつかの要因が関連しています。 この超強毒株の広範な伝播に関連する問題の1つは、毒素AおよびBの過剰産生であり、これは毒素産生の負の調節因子をコードする遺伝子（tcdC）の変異に起因すると考えられている。 この常在株は二価の毒素を産生することも知られているが、この毒素のCDIの病態における機能は不明である。

抗生物質耐性もNAP1/BI/027株の特徴である。 広域抗生物質の使用により、薬剤耐性 C. difficile 株が発生し、抗生物質制限後に沈静化した。 これは、医療現場で広く使用されているフルオロキノロン系薬剤に対する耐性を獲得したNAP1/BI/027株に例証されています。

過剰な抗生物質の使用と利用可能な治療オプションの欠如は、CDIの予防と治療における大きな課題として残っている。 抗生物質の使用は、CDIの危険因子であると同時に治療の主役でもある。

メトロニダゾールと経口バンコマイシンは、利用できる2つの主要な抗生物質治療の選択肢ですが、CDIの再発率はどちらの薬剤でも依然として高いままです。 初回治療後のCDI再発率は約20-25％であり、その後のCDI再発率は50-65％である。 さらに、最近、重症のCDI（CDI診療ガイドラインでは、白血球数が15,000個/μL以上、血清クレアチニン濃度が基準値の1.5倍以上、低血圧、ショック、イレウス、メガコロンと定義されています）に対するメトロニダゾールの治療失敗率の上昇が報告されています。 その結果、米国医療疫学会（SHEA）および米国感染症学会（IDSA）のガイドラインでは、重症感染症の治療にはバンコマイシンの経口投与が推奨されています。

CDIの重症化と再発の増加、および代替療法の不足のため、新しい治療オプションの調査が進行中です。 2010年11月、オプティマー社は、成人のCDI治療およびCDI再発防止を適応症とするフィダソマイシンの新薬承認申請を米国食品医薬品局（Food and Drug Administration: FDA）に提出しました。 2011年1月、「フィダソ ミン」は、小児におけるCDIの治療薬として希少疾病用医薬品に指定されました。 2011年5月27日、fidaxomicinは成人のCDIの治療薬としてFDAに承認されました。 このレビューでは、CDI治療薬fidaxomicinの薬理学、臨床試験、有効性、安全性データ、治療における位置づけについて要約しています。