FGG

Dysfibrinogenemia (OMIM 134820 Aα-Chain, 134830 Bβ-Chain, and 134850 γ-Chain)

フィブリノーゲン異常症では、血漿中に構造変異型フィブリノーゲンが循環します9、10 機能異常タンパク質が低レベルで認められるケースは低ジスリノーゲン異常症と呼ばれることがあります。 1964年に最初の異常フィブリノゲン血症患者（γ鎖のGln350の後に15アミノ酸が挿入されている）が報告され、その後、1993年に低フィブリノゲン血症患者（γ鎖のGln350の後に15アミノ酸が挿入されている）が報告されました。

先天性フィブリノゲン異常症は、ほとんどがフィブリノゲン遺伝子（www.geht.or/databaseand/fibrinogen）のミスセンス変異による常染色体優性遺伝である。6，9，10 フィブリノペプチドの放出、架橋、重合、分解に変化を与えるアミノ酸置換が記載されている。 診断は、免疫反応性フィブリノゲンと比較して、凝固速度に基づくアッセイでフィブリノゲンが低いことを確認することにより行われます。 最も多く報告されている機能障害は、臨床検査室で利用可能な検査法の影響を明らかに受けており、フィブリノゲン機能障害を引き起こす変異の全領域を代表しているとは考えにくい状況です。 臨床検査室で容易に検出される変異体は、一般にフィブリノペプチドの放出に欠陥があるか（例えば、FGA-Arg16His および FGA-Arg16Cys ）、重合が遅い（例えば、 FGG-Ser434Asn 、 FGG-Arg275Cys および FGG-Arg275His ）ことが分かっています。 実際，異常フィブリノゲン血症データベースにおける変異の約45％はFGA-Arg16またはFGG-Arg275の置換であり，少なくとも一部は，これらの変異が一般の機能測定法で容易に検出されることを反映している。 平均8.8年の追跡調査において、大出血および血栓症の発生率は、それぞれ1000患者年あたり2.5および18.7であり10、50歳時点での推定累積発生率は19.2％と30.1％とされています。 症状とフィブリノゲン値、機能異常、遺伝子変異との間に明確な関連はなく、FGA-Arg16HisやFGA-Arg16Cysなどの一般的な置換は、出血や血栓症の患者だけでなく無症状の人にも生じるという従来の観察結果と一致していました。 軟部組織血腫、血腫症、術後出血、妊娠中・妊娠後の出血など、より重篤な出血事象が起こることもありますが、稀なケースです。 大出血は主に20歳から40歳の間に起こるようであるが、これは出産に関連した止血の難しさによるものである。 3397>

血栓事象は主に静脈循環に関与するが、動脈事象も発生する。10 ある研究では、静脈および動脈事象の平均年齢（34歳と49歳）は、一般人口よりも有意に低かった10。診断時に静脈血栓塞栓症（VTE）の高い有病率と、追跡中の発生率は、第V因子ライデン（G1691A）多型の保有者とほぼ同じ。 ある種のフィブリノゲン変異体と静脈血栓症との間には強い関係があります。 血栓症に関連する変異は、Aα鎖のC末端とBβ鎖のトロンビン切断部位の近傍に集積する傾向があります。 フィブリンの重合と架橋、血栓の構造、フィブリン溶解のしやすさに異常があることが報告されている。 FGA-Arg554Cys (fibrinogen Paris V) に起因する “Dusart Syndrome” は、いくつかの家系の青年および若年成人における静脈血栓症および突然死と関連していた。 フィブリノゲン異常症は慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者33人中5人に報告され、FGB-Pro235Leの置換は無関係な3人に確認された。 フィブリン構造の変化とフィブリン溶解に対する感受性が、これらの患者の血栓溶解を悪くしている可能性がある。 これらの関連性にもかかわらず、静脈血栓症患者2376人のレビューでは、フィブリノゲン異常症は1％未満であったため、静脈血栓症患者におけるフィブリノゲン異常の検査は広く推奨されていません。

フィブリノゲン不足のセクションで述べたように、妊娠を維持するには母親のフィブリノゲンが必要とされます。 フィブリノゲン異常症の女性では、妊娠損失、周産期出血および血栓症が報告されている。 3397>

フィブリノゲンAα鎖のC末端における一群の変異は、常染色体優性遺伝性アミロイドーシスと関連しています。 アミロイドの沈着には，変異したフィブリノゲンの断片が含まれる。 初期には腎臓が侵されるが、より広い範囲の内臓および神経が侵されることもある。 腎移植はその後アミロイドに侵されるようになり、肝移植がより良い治療選択肢となる場合がある。 一つの原因変異であるFGA-Glu526Valの対立遺伝子は比較的多く、明らかな散発性アミロイドの患者の5%を占めると思われる。 後天性フィブリノゲン異常症は、肝疾患で最も多く診断され、肝硬変や肝不全の患者の80％から90％がフィブリノゲン機能不全を示すと言われています。 胎児性フィブリノゲンに類似したシアル酸含量の増加は、in vitroでのフィブリン重合を阻害するようであるが、この過程はおそらく止血異常にはあまり寄与していない。 多発性骨髄腫患者のモノクローナル・パラ蛋白は、フィブリン重合を非特異的に阻害することがあるが、通常、止血異常を引き起こすことはない。 後天性フィブリノゲン異常症は、他の悪性腫瘍や骨髄移植と関連している。

フィブリノゲン異常症は、しばしばルーチン凝固検査（PTまたはaPTT）の異常として認められる。 トロンビン時間は、その感度は確立されていませんが、異常フィブリノーゲン血症のスクリーニング検査として頻繁に使用されています。 この検査では、標準量のトロンビンを添加した後、血漿中に血栓が形成されるまでの時間を測定します。 ヘパリン、直接トロンビン阻害剤（アルガトロバン、ダビガトラン、ヒルジン）、フィブリン分解産物の増加、パラプロテイン、フィブリノーゲンの低値はすべてトロンビン時間を延長させるため、異常フィブリノーゲン血症の特異度は低い。 レプチラーゼ時間は、代替スクリーニングとして使用されており、トロンビン時間との併用が有効である。 このアッセイでは、ヘビ毒（Bothrops jararaca または Bothrops atrox）由来の酵素で血栓形成を誘導し、フィブリノペプチドA（フィブリノペプチドBではない）をフィブリノゲンから遊離させ、ヘパリンや直接トロンビン阻害剤に感受性がないことを確認します。 フォン・クラウス法（フィブリノゲン欠乏症の項参照）で測定したフィブリノゲンの見かけの血漿濃度は、一部のタイプの異フィブリノゲン血症では低くなることがあります。 免疫反応性フィブリノゲンの濃度は通常正常ですが、低ジスフィブリノゲン血症の場合は低下します。 一部の異型では、異型フィブリノゲンが血栓に不完全に取り込まれるため、血清フィブリン分解産物が上昇したように見えることがあります。 3397>

ほとんどのフィブリノゲン異常症患者は無症状であり、症状と凝固測定値の異常との相関が低いため、一般的な治療法の推奨が困難です。 患者の個人歴、家族歴は治療の指針として有用である。 活発な出血は、アフィブリノーゲン血症と同様に補充療法で治療することができ、侵襲的な処置の前にそのような治療が適応となる患者もいる。 一般に、血栓症およびフィブリノゲン異常症の患者さんは、他の血栓症患者さんと同じように治療されるべきです。 治療期間に関する推奨事項を策定するためのデータはないため、過去の病歴、家族歴、併存する疾患、血栓事象の性質（特発性、妊娠関連、手術関連）および重症度が考慮されます。 他の血栓事象と同様に、治療の延長に伴う出血のリスクも考慮しなければなりません。 自然流産の再発は、いくつかの家系でフィブリノゲン異常症に関連しており、補充療法を用いて妊娠が成立しています。 アフィブリノゲン血症患者と同様に妊娠早期からのフィブリノゲン補充を推奨する研究者もいるが、周産期の血栓性という特性から、患者によってはこの方法を推奨しない場合もある

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