Experimental and Therapeutic Medicine

Introduction

心不全（HF）には、長期間にわたり発症する慢性型と、急激に発症する急性型がある（1）。 慢性心不全（CHF）は通常、様々な心血管系疾患の最終段階であるのに対し、急性心不全（AHF）は、短期間にCHFを悪化させる、あるいは突然の心臓発作を引き起こす多くの要因によって引き起こされる可能性があります（2）。 急性心不全は、一般的に急性左室不全を伴うため、生命を脅かす可能性があり、直ちに病院での治療が必要です。 左室サイズや駆出率（EF）などのいくつかの心機能指標や、ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類などの心機能分類法がAHFの重症度と転帰を評価するために用いられてきましたが、それぞれ一定の限界があります（4,5）。さらに、血清B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）およびクレアチニンを含むいくつかのバイオマーカーが特定され、AHFの重症度評価およびAHF患者の予後予測に広く使用されています（6）。 しかし、BNPの血中濃度は心臓弁膜症などの他の疾患によって影響を受けることがあり（7）、血清クレアチニン濃度は腎機能障害との関連性が高い（6）。 近年、血液中の赤血球濃度の急激な上昇を表す指標である血液濃縮度（HCT）が臨床家の注目を集めています。 溶血性尿毒症症候群では、HCTが高いほど脳へのダメージが大きいことが報告されています（8）。 HCTと心臓疾患との関係も検討されているが、相反する結果が報告されている。 例えば、HCTは、入院中のAHF患者において、より広範囲の体重減少および腎機能悪化のリスク上昇と密接に関連することが示された（9）。一方、韓国の心不全レジストリのデータは、低ナトリウム血症のないAHF患者にとってHCTの増加が有益となる可能性を示唆した（10）。 しかし、ANCHOR試験では、HCTが高くても低くても、死亡や再入院を含むHF患者の予後不良を予測することが示された(11)。 PRAISE試験では、HCTが低下した貧血は、重症HF患者の独立した危険因子であることが示されました(12)。 そこで本研究では、さまざまなレベルのHCTとAHFの予後との関連性を調査し、AHF患者に対するHCTの予後価値を検討し、BNPや血清クレアチニンなどのよく知られた従来のバイオマーカーと比較検討した。 本研究の目的は、HCTがAHF患者の予後バイオマーカーとなり得るかどうかを明らかにすることであった。 その結果、HCTはAHF患者の貴重な予後因子として適用される可能性が示唆された。

材料と方法

倫理声明

本研究のプロトコルは、杭州師範大学附属病院（中国杭州）の倫理委員会によって承認されている。 2013年6月から2015年6月までに杭州師範大学付属病院重症医療科（中国・杭州市）でAHFと診断された連続した患者523人を本研究の対象として選択した。 すべての症例は、2010年からのアメリカ心臓協会の急性心不全の診断と治療のためのガイドライン（13）に基づくAHFの診断基準を満たした。 i) 病歴、関連する原因、臨床症状、心エコー所見に基づきAHFの診断が確定した患者、ii) NYHA分類グレード3～4、iii) 収縮期/拡張期血圧が90/60mmHg以上（1mmHg=133 Pa）、 iv) 年齢45～85歳の患者を本研究に対象とした。 i) 重症弁膜症、収縮性心膜炎、拘束型心筋症、肥大型心筋症 ii) 重症肺高血圧症、重症心室性不整脈、心原性ショック、血液量不足 iii) 重症低血圧、悪性腫瘍、外傷、感染症 iv) 重症肝・腎機能障害 のいずれかを有する患者は本研究から除外された。 対象者および除外基準を適用した結果、本研究の2年間のフォローアップ期間中に188名の患者が最終的に組み入れられた。

全患者の人口統計学的およびベースライン臨床特性は、年齢、性別、体格指数（BMI）、現在の疾患、併存疾患、過去の病歴、投薬状況、NYHA心機能分類による心機能など、入院時に各患者に入力された病院の電子医療記録システムから収集された。

入院時およびHCT実施時に各患者から血液を採取し、BNP、ヘモグロビン、クレアチニン、尿酸、低密度リポ蛋白（LDL）および総コレステロール（TC）を測定した

心エコー検査：心エコー検査：

入院時およびHCT実施後に、各患者から血液を採取し、BNPおよびHBLを測定するとともに、HBLと尿酸、低密度リポ蛋白（LDL）および総コレステロール（TC）の値を測定した。

心エコー検査はEPIQ 7超音波装置（フィリップス社製）を用いて全参加者に実施し、左心室EF（LVEF）、左心室質量指数（LVMI）、左心室拡張末期直径（LVEDD）などの心機能指数を測定した。 正規分布の連続変数は平均値と標準偏差で表し、これらのデータの群間比較はastudent’s t-testで行った。 さらに、BNPのように正規分布によらない変数の場合は、中央値および四分位範囲を分析した。 2つの変数間の相関はSpearmanの相関分析を用いて行った。 カテゴリー変数は数およびパーセントで表し、カイ二乗検定で分析した。 生存曲線の評価にはKaplan-Meier解析を用い、log-rank検定で比較した。 心臓関連死やAHFによる再入院など、予後に影響を与える危険因子を調べるために共比例ハザードモデルを使用した。 AUC（受信者動作特性曲線下面積）は、AHF患者の予後を予測する因子の能力を決定するために評価された。 4340>

Results

Demographic and basic clinicalcharacteristics.

2年間のフォローアップ期間中に、合計188人の患者が本研究に登録された。 初回入院からエンドポイントイベント発生までの平均期間は10.5カ月であった。

異なるHCT群の患者における臨床データの比較

188人の患者は、HCT値に基づいて4群に分けられた。 40％以上群（n=51）、36-39％群（n=46）、30-35％群（n=56）、<30％群（n=35）であった。 これらの異なるHCTグループ間で臨床データを比較した。 表Iに示すように、BNP値、ヘモグロビン値、クレアチニン濃度、NYHAグレード、1年および2年生存率に有意差があったが（P<0.05）、年齢、性別、共存疾患、BMIに関しては差がなかった。 しかし，アンジオテンシン変換酵素阻害薬とアンジオテンシン受容体拮抗薬で治療した患者の割合や，血清脂質レベル，尿酸濃度，LVEF，LVMI，LVEDDには，これらのグループ間で有意差はなかった（P>0.05；表I）。 さらに、Spearmancorrelation analysisは、HCTとLog BNPの負の相関を示唆した（r=-0.629, P=0.024; Fig.1

Table I 異なるHCT群の患者の臨床データの比較。

異なるHCT群間の心臓イベントフリー率の比較

カプランマイヤー分析を行い、4つのHCT群間の患者の累積生存率を比較した。ログランク検定の結果はχ2=9.442、P=0.024で、累積生存率は高HCT群が低HCT群より有意に高かった（図2）。

患者の心イベントフリーに関するHCTの予測値

AHF患者の生存結果に関するHCTの予測値を評価するためROC曲線分析を実施した。 図3に示すように、ROC曲線解析は、血清HCT値がAHF患者の生存を予測することを示し、AUCは0.610、HCTのカットオフポイントは35.45％、感度および特異度はそれぞれ54.5および65.2％であった(図3)HCT、BNP、血清クレアチニン、NYHA分類などの様々な要因が、心疾患の再発やAHFによる再入院に及ぼす影響を調べるために、Cox比例ハザード回帰分析を実施した（図3）。 年齢、性別、BMIなどの人口統計学的変数と、HCT、ACEI/ARB、ヘモグロビン、BNP、血清クレアチニン、尿酸、LDL、TC、NHA分類、糖尿病などの臨床変数をCox比例ハザードモデルで分析した。 その結果、HCT、性別、ACEI/ARB、ヘモグロビン、BNPの対数、血清クレアチニン、NUHA分類は心イベントの再発と有意に関連していた（表II；モデル1）。 男性，ACEI/ARBあり（HR, 0.01;P<0.001; 参照，ACEI/ARBなし），HCT高（HR, 0.96;P=0.019）， ヘモグロビン高（HR, 0.98;P=0.009）， BNP低（logBNP の HR, 2.1;P0.009）， NNP低（logBNP の HR, 0.2;P0.008）， ACI/ARB なし）。38; P<0.001），血清クレアチニンが低い（HR, 1.01;P=0.003），NYHA クラスが低いほど，心イベント再発リスクが低かった（表 II; Model1）。

性別，ACEI/ARB，ヘモグロビン，Logof BNP，血清クレアチニン，尿酸，LDL，TC，NYHA分類，糖尿病を調整した結果，HCT値が高いほど心事故再発リスクが低いことが明らかになった（HR，0.4340>

Table II Analysis of the factors affecting therecurrent cardiac events of patients with acute heart failure.This case is a rapid card event of acute heart failure.

考察

先行研究では、HCTはCHF患者の健康状態に密接に関連していることが示されている。 例えば、以前の研究では、AHF患者のHCTレベルの増加と生活の質の向上の間に有意な相関があると報告され（14）、他の研究では、HCTの低下と腎機能障害がCHF患者の死亡の危険因子であることが示唆されている（11）。 しかし、HCTと急性減圧性心不全の短期転帰との関連は、ほとんど解明されていないままである。 本研究では、AHF患者の転帰、すなわち心原性死亡または再入院とHCTの関連を検討し、HCTが高いほどAHF患者の心臓関連イベントのリスク低減につながることが示唆された。 今回の結果は、BNPや血清クレアチニンと同様に、HCTがAHF患者の独立した予後因子として機能する可能性も示唆している。CHF と比較して、AHF は心原性死亡率が高く、再入院率が高く、心筋収縮力の急速な低下と心負荷の増加により、急性心拍出量の急激な低下、肺循環圧の上昇、末梢循環抵抗の上昇を引き起こすため、心血管系のイベントが多くなります(16)。 左室収縮機能の低下、糸球体濾過量の減少、腎尿細管による水とナトリウムの再吸収の増加により、血液量はしばしば増加し、ナトリウム貯留と希薄貧血、ヘモグロビンとHCTの減少をもたらす(17)。したがってHCTは、腎機能障害と関連し予後に影響を与える貧血とナトリウム貯留の重症度を反映する指標となる(18)。 したがって、HCTはAHF患者の予後を予測するもう一つの指標と考えられてきた。 すなわち、i）入院時のHCT値が高いほど、低い場合に比べて2年間の追跡期間中の生存率が高く、ii）ROC曲線解析では、HCTの心イベント予測に対する感度と特異度はそれぞれ83.3％と63.7％であり、iii）多変量Cox解析により、入院時のHCT値はAHF患者の死亡の独立予測因子であることが示唆された。 これらの結果は、従来の心原性イベントの危険因子を調整した後、HCTがAHF患者の短期予後予測因子であることを示した先行研究（19）と一致した。 したがって、HCTが高いAHF患者は再発リスクが低く、それが心臓関連死や再入院につながり、この関連性はLog BNP、NYHA分類、血清クレアチニンなどの伝統的なリスク因子とは無関係であると結論づけることができる。 HCTとAHF患者の予後との関係の正確なメカニズムはまだ解明されていませんが、複数の要因が関与している可能性があります。 例えば，HCTと腎機能との関連が関与している可能性がある（20）。

注目すべきは，HCTとHF患者の転帰との関連について，相反する結果が報告されていることである。例えば、ANCHOR試験では、HCTが高いか低いかは、HF患者の好ましくない転帰を予測することが示唆されたが(11)、韓国の研究では、AHFの非低ナトリウム血症患者におけるHCTの有益な役割を支持するものであった(10)。 さらに、PRAISE研究では、HCTの低下とHFの重症度との関連性が明らかにされた(12)。 これらの相違の正確な理由はまだ不明であるが、少なくとも部分的には、これらの研究で選択された患者が異なる併存疾患を有していたことに起因している可能性がある。 本研究の結果は、AHF患者における高いHCTと良好な転帰との関連を支持するものである。

BNP と血清クレアチニンは、HF患者の予後バイオマーカーとしてよく認識されているものである。 BNPの産生に関しては、前駆体であるNT-pro-BNPが主に心室筋細胞で合成・分泌され、利尿作用、Na+輸送抑制、血管拡張、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の抑制など様々な生理活性を示す(21)。 急性心筋梗塞、先天性心疾患、心不全など多くの心疾患において、血中BNP濃度の上昇が観察されている（22-24）。40件の前向き研究のメタ分析では、血中BNP濃度の上昇は心血管疾患のリスク上昇と密接に関連していた（25）、別の研究では、左室心機能ではなくBNPがHF患者の予後に関して強い価値を有していることが示唆された（26）。 上記の結果と同様に、本研究では、BNPはAHF患者の予後不良の独立した危険因子であることが示唆された。 また、AHF患者のもう一つの独立した予後因子であるHCTは、Log BNPと有意な負の相関を示すことが明らかとなった。 これらの観察結果は、BNPとHCTがHF患者の予後予測因子として機能する可能性を示唆している。 しかし、BNPの測定と比較して、HCTの検出は、より便利でコスト効率が高く、技術的に信頼できる。 現在、HCTは多くの疾患において広く用いられている臨床指標の一つであり、AHF患者におけるHCTの測定は、患者およびその家族にとってより受け入れやすく、一次病院で広く実施される可能性がある。 血清クレアチニンは糸球体濾過量と関連し、主に腎臓の機能を反映し、血清クレアチニン高値はHFの重症度を示すと考えられる(27)。 本研究では、BNP、血清クレアチニン、HCTの3因子すべてが、AHF患者の予後を予測する独立した因子であると判断された。 BNPと血清クレアチニンがHF患者のリスク層別化のための貴重な因子であることが報告されている（28-30）。将来的には、BNP、血清クレアチニン、HCTを他の従来の心血管危険因子とともにリスク評価モデルに含めることによって、疾患判別の精度が高まるかどうかを調べる価値があるであろう＜4340＞＜2520＞本研究の限界を指摘する必要があろう。 まず、研究コホートが小さく、研究のtrospectiveな性質のため、因果関係を明らかにすることができなかった。 本研究の結果および結論を裏付けるためには、大規模コホート多施設共同前向き研究が必要である。 さらに、追跡期間は2年と比較的短く、AHF患者における心イベントの発生率が時間の経過とともに著しく増加することは、十分に立証されている。 したがって、HCTの動的変化とAHF患者の長期予後との相関は、今後さらに調査される必要がある。 また、本研究では、HCTと急性心不全の関連に焦点を当てたため、トロポニン値とHCTの比較は行わなかった。 結論として、HCTが低いAHF患者は心イベント再発のリスクが高く、HCTはAHF患者の転帰の有効な予測因子である。

Funding

資金は受け取っていない。

Availability of data and materials

本調査で使用および分析したデータセットは、妥当な要求に応じて対応著者から入手可能である。 SFCは腎臓の組織学的検査を実施し、原稿の執筆に大きく貢献した。 4340>

Ethics Approval and consent toparticipate

研究プロトコルは杭州師範大学附属病院の倫理委員会によって承認されました。 この研究に参加したすべての患者は、研究の目的を認識し、書面によるインフォームドコンセントを提供した。

患者による出版への同意

該当しない。

競合する利益

著者らは競合する利益がないことを宣言する。

Ray SG: Natriuretic peptides in heartvalve disease. Heart. 92:1194-1197. 2006.PubMed/NCBI ビュー記事 。 Google Scholar

Oh J, Kang SM, Kim IC, Han S, Yoo BS, ChoiDJ, Kim JJ, Jeon ES, Cho MC, Oh BH, et al: The beneficialprognostic value of hemoconcentration is negatively affected byhyponatremia in acute decompensated heart failure.The Collateralization of the blood-concentration in a acute decompensated heart failure: 韓国心不全（KorHF）レジストリからのデータ。 J Cardiol. 69:790-796.2017.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar

Waldum B, Westheim AS, Sandvik L, FlønæsB, Grundtvig M, Gullestad L, Hole T and Os I: Baseline anemia is not a predictor of all-cause mortality in outpatients with advanced heart failure or severe renal dysfunction.A: Basic A貧血は外来通院患者の全死亡の予測因子ではない(Wikipedia)。 ノルウェーの心不全レジストリの結果。 J Am Coll Cardiol. 59:371-378.2012.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar

Ter Maaten JM, Valente MA, Damman K,Cleland JG, Givertz MM, Metra M, O’Connor CM, Teerlink JR,Ponikowski P, Bloomfield DM, et al: Combining diuretic response andhemoconcentration to predict rehospitalization after admission for acute heart failure.この論文は、急性心不全入院後の再発入院を予測するための利尿反応と化学集中を組み合わせたものである。 Circ Heart Fail. 9:2016.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar

Durak-Nalbanti A, Džubur A, Dilić M,Pozderac Z, Mujanović-Naranči A, Kulić M, Hodžić E, Resić N,Brdjanovi S and Zvizdi F: Brain natriuretic peptide release in acute myocardial infarction.Incute my card failure.Incute my card failure.Incute my card failure.Incute my card failure.Incute my heart failure.Incute my heart failure.Incute my heart failure.Incute my heart failure.Incute my heart failure.Incute my heart failure.Incute my heart failure.Incute my heart failure.Incute my heart failure.Incute my heart failure. Bosn J Basic Med Sci. 12:164-168.2012.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar

Eindhoven JA, van den Bosch AE, Jansen PR,Boersma E and Roos-Hesselink JW: The usefulness of brainnatriuretic peptide in complex congenital heart disease.Do, JW, JW, JB, JB, JB, JBF, JBF, JBF, JBF, JBF, JBF, JBF, JBF, JBF。 Asystematic review. J Am Coll Cardiol. 60:2140-2149. 2012.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar

van Veldhuisen DJ, Linssen GC, Jaarsma T,van Gilst WH, Hoes AW, Tijssen JG, Paulus WJ, Voors AA and HillegeHL: B-type Natriuretic Peptide and prognosis in Heart failurepatients with preserved and reduced ejection fraction. J Am CollCardiol. 61:1498-1506. 2013.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar

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