Exondys 51 (eteplirsen) – Muscular Dystrophy News

Sarepta Therapeutics社が開発したExondys 51 (eteplirsen or AVI-4658) は、Duchenne muscular dystrophy（DMD）の特定の患者グループに対して米国食品医薬品局（FDA）が承認した初めての治療薬である。 エクソン51は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの根本的な原因に対処するために設計されています。

「Exondys 51」の仕組み

遺伝子は、エクソンとイントロンから構成されています。 エクソンは、タンパク質を作るために必要な命令（コーディング領域）を持つDNAの長さです。 イントロンはタンパク質をコードしていない領域である。 タンパク質が正しく作られるには、まず遺伝子がいわゆるメッセンジャーRNA（mRNA）分子に転写される。 これは2つのステップで行われます。 まず、エクソンとイントロンを含む遺伝子全体がプレmRNAに転写され、その後、スプライシングというプロセスを経る。 スプライシングの過程で、イントロンが取り除かれ、エクソンが結合して成熟mRNA分子が形成される。

DMD は、ジストロフィンを作る命令を伝える DMD 遺伝子の変異によって起こります。 ジストロフィンは、筋肉組織を安定化させ、筋肉の発達や機能を正常に保つために必要なタンパク質です。 DMD遺伝子には79のエキソンがあります。

DMD遺伝子の一部の遺伝子変異により、ジストロフィン遺伝子の特定の領域が欠失し、成熟mRNAの読み取り枠が乱されます。 その結果、最終的に機能不全のジストロフィンタンパク質が生成されます。 場合によっては、DMD遺伝子のエクソンの1つであるエクソン51を、スプライシングプロセス中にイントロンとともに除去することで、ジストロフィンをコードする成熟mRNAのリーディングフレームを修正することができる。 その結果、より短いが機能的なタンパク質が生成されやすくなる。 この方法は、エキソンスキッピングと呼ばれている。

エクソンディス51は、DNAの構成要素であるヌクレオチドの鎖であり、エクソン51に結合して、スプライシングプロセスにおけるその切除を誘発するものである。 この治療法は、最終的に働くジストロフィンタンパク質を生成するのに役立ちます。

エキソンスキップ療法は、週1回、静脈注射で行われます。

Exondys 51の臨床試験

Exondys 51の第2相臨床試験（NCT00844597）は、エクソン51スキップが適応となるDMD変異を有する5歳から15歳のデュシャンヌ患者19名を対象に安全性と有効性を検証したものである。 用量漸増試験は、患者さんの体重1kgあたりExondys 51を0.5mgで開始し、1、2、4、10、20mgと増量していきました。 治療は週1回の静脈注射で、合計12週間行われました。 試験開始時と治療終了後に筋生検を行った。 7名の患者が治療に反応し、ジストロフィン値はベースラインの8.9%から治療後には16.4%に増加した。 一般に、この治療法は忍容性が高かった。

進行期DMD患者を対象とした第2相臨床試験（NCT02286947）において、Exondys 51の安全性と有効性が評価されました。 平均年齢12.9歳の患者さん24名を米国内の複数の施設で募集し、Exondys 51を週1回、体重1kgあたり30mgを96週間投与しました。 本試験の主な目的は、本療法に関連するあらゆる有害事象を特定することでした。 最も重篤な有害事象として報告されたのは、心血管系の問題、手足の変形、脊柱側弯症、腎障害でした。 この試験の詳細な結果は待たれるところです。

別の第2相試験（NCT02420379）では、早期デュシェンヌの男児を対象にExondys 51を試験しました。 欧州の複数の拠点で、4歳から6歳の計33名が試験に登録されました。 患者さんは、DMDの変異の種類によって、エクソン51スキップの適応がない対照群と、エクソン51スキップの適応がある患者さんの2群に分けられました。 治療群には、1kgあたり30mgのエクソンディス51を週1回、96週間投与しました。 ジストロフィン値、および治療による副作用を主要評価項目とした。 本試験は2018年12月に終了し、結果が待たれるところです。

研究者らは、デュシェンヌ病の人々の肺の症状を緩和するExondys 51の安全性と有効性を評価する第2相試験（NCT01396239）および追跡試験（NCT01540409）を実施しました。 本試験には12名の患者さんが参加し、体重1kgあたり30mgまたは50mgのExondys 51を5年間投与されました。 その結果、DMDの自然経過と比較して、Exondys 51を投与された患者さんでは呼吸機能の低下が有意に緩やかであることが示されました。 また、本治療法は全般的に安全であり、被験者の忍容性も良好であることが確認されました。

現在進行中の第2相試験（NCT03218995）では、生後6カ月から48カ月のDMDの男児を対象に、Exondys 51の安全性、有効性、忍容性を評価中です。 また、本試験では、体内でのExondys 51の処理方法（薬物動態）についても評価します。 本治療は約96週間にわたり実施される予定です。 この用量漸増試験では、Exondys 51を1kgあたり2mgから開始し、時間をかけて4、10、20、30mgまで増量して評価します。 本試験は登録が完了し、2021年3月に終了する予定です。

第3相試験（NCT0225552）では、エクソン51スキップが可能な変異を有するデュシェンヌ患者におけるExondys 51治療の有効性が検討されました。 参加者は週1回、Exondys 51を1kgあたり30mg点滴静注し、96週間投与されました。 その後、48週間の長期有効性試験に移行しました。 本試験で報告された主な副作用は、平衡感覚障害と嘔吐でした。

サレプタ社は、2つのパートからなる新しい第3相試験（NCT03992430）を計画しています。 1つ目は、エクソン51スキップ療法が可能な8名の患者様を対象に、これまで使用していた30mg/kgより高用量を検討する非盲検の用量漸増試験です。 第2部では、推定144名の患者さんを対象とした二重盲検・用量設定・用量比較試験（1kgあたり30mgの用量との比較）を実施する予定です。

その他の情報

欧州医薬品庁（EMA）は、Exondys 51の欧州における販売承認を、試験集団のサイズが小さい、プラセボと比較していない、過去のデータを使用しているなどの試験の制限を理由に拒否しました。

FDAは2016年、エクソン51スキップが可能なジストロフィン遺伝子の変異が確認されたDMD患者を対象にExondys 51の迅速承認を付与した

最終更新日: 2019年11月27日

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