Ethnopharmacology

Natural Products are Dead-Long Live Natural Products!

Innovative Approaches in Drug Discoveryの序文を執筆させて頂きました。 ブーシャン・パトワルダン氏とラトナム・チャグトゥル氏による「創薬における革新的アプローチ：民族薬理学、システム生物学、ホリスティック・ターゲティング」（原題：Ethnopharmacology, Systems Biology and Holistic Targeting）の序文をお届けします。 編集者のお二人はそれぞれの分野の専門家ですが、それ以上に重要なのは、独創的な考えを持つ人たちであるということです。 マッキンゼーのフォスターとカプランが述べたように、イノベーションが「創造的破壊」を生き残る唯一の方法かもしれないことを考えると、パットワルダン博士とチャグツル博士がこの必要性を十分に理解していることを読者が知ることは重要なことである。 本書は、編集者が提案するように、生物医学の研究開発（R&D）において進行中の革命を示しており、昨日の疾患や標的中心の考え方から、明日のより人間や表現型を中心とした治療ソリューションに到達している。 本書は、今日の科学的洞察の高まりの上に築かれた「精密医療」のアプローチを描いているが、「これで十分」ということは決してないと認識している。 本書は、最新のマルチターゲット・システム・ベースの考え方を活用し、より良い、より包括的な医療を実現するために必要な視点を明らかにするものであり、その頂点となるものである。

コアレベルでは、本書は「生薬学」と、その生薬学の基礎と現代の実践への再導入が、次世代の医薬品を成功に導くために必要な洞察を提供する可能性について書かれています。 生薬学とは？ 辞書を引くと、まずpharmacognosyは.と発音することがわかります。 次に、「植物やその他の天然資源から得られる薬物を扱う知識の一分野」を意味する名詞であることがわかります。 実際、この言葉の起源は1800年代半ばまで遡り、”薬物の “を意味する “pharmaco “と “知識 “を意味する “gnosis “に由来すると言われている。 この定義から、読者は当然のことながら、多くの場合、pharmacognosyは天然物の研究を含むと考えるだろう。 バイオテクノロジーや薬学を長年研究してきた私たちは、ファーマコノジーの存在を知っているが、今日の教育者や研究者の多くは、その重要性を忘れてしまっている。 したがって、本書は、このような組織的な記憶の重大な欠落を正す上で、いっそう重要なものとなる。

なぜ天然物はそれほど重要なのか？ 天然物は常に、興味深い生物学にアクセスするほとんど無限の分子多様性の不可欠な一部であり、私たちはそのキャリアにおいて、この化学空間の特性評価と充填に最前線かつ中心的に取り組んできた。 最近の推定では、現在市販されている医薬品の大部分は天然物であると言われています。 例えば、NewmanとCraggは、1940年代から2014年までの新薬の供給源に関する分析で、その期間に承認された抗がん剤のおよそ50％が天然物または天然物から直接得られる薬であると結論付けている。 また、天然物や天然物から誘導された医薬品の例は、薬学に関する主要な論文に数多く掲載されている。

天然物の発見と開発における注目すべきリーダーシップは、数十年前、多くの長年の製薬会社のリーダーによって明らかにされました。 例えばロシュは、特に海洋天然物に投資していました。 同社のオーストラリア海洋薬理研究所は、ドリドシンとして知られる1-メチルイソグアノシンのようなヌクレオシドなど、興味深く珍しい、しかしやはり薬に似た分子を多数発見した。 ドリドシンは、当時重要な医薬品の標的であったアデノシン受容体に結合し、その標的は今日でもR&Dが進行しているクラスである。

1980年代、1990年代、2000年代と細胞生物学、ゲノム科学、ハイスループットスクリーニング、構造ベースデザイン技術が進歩するにつれ、製薬業界では孤立した分子標的に対して選択的に作用する薬のみが好まれるようになりました。 この間、プロテオミクスなどの技術により、天然物を発見する新しいアプローチが開発され続けたが、大手製薬会社（以下、ビッグファーマ）における創薬の基本である天然物の人気は下降していった。 天然物抽出物のハイスループットスクリーニングが困難であったことなどが、ビッグファーマの天然物離れに拍車をかけた。 実際、私たち自身も、1990年代に大手製薬会社で勤務していたときに、天然物研究の閉鎖を目の当たりにしました。

大手製薬会社が天然物研究&Dから撤退したもう1つの理由は、複雑な有機分子を大量に低コストで合成することが困難であったことです。 カリブ海の海綿から単離された13の立体中心を持つ抗癌ポリケチドラクトン、ディスコデルモライドは、後者において、ヒトでの安全性と有効性はともかく、少なくとも化学的には成功した珍しい例であることが証明された。 ノバルティス社は、臨床試験用にわずか数十グラムの材料を製造するために30以上のステップの合成を必要とし、さらに発酵によって調製された断片を使用する必要がありました。 もう一つの例は、抗がん剤のパクリタキセル（タキソール）である。

また近年、天然物について、無効な生物活性物質が創薬の妨げになるのではないかという疑問が投げかけられている。 この懸念は、薬物スクリーニングキャンペーンで偽陽性を生じさせる可能性のある汎検定干渉化合物、いわゆる PAINs が最近解明されたことに起因しています。 しかし、プロミスキャスト化合物に関する同じ問題は、非天然物のリード化合物についても以前から知られており、注意しなければ、PAINsを気にしすぎるあまり、せっかくのリード化合物を捨ててしまうことになりかねない。 最近の天然物ベースの取り組みでは、化学構造の誤認識の可能性という問題にさえぶつかっている。 もし、化学構造が正しいのであれば、その医薬品の有効成分の生物学的性質や純度に問題があるのかもしれない。 例えば、ゴールデンバイオテクノロジー社が開発中の真菌由来の抗がん化合物であるアントロキノノールAに関する論争がそうだ。 しかし、この種の問題は天然物だけの問題ではない。天然物の分野以外でも、オンコシューティックスの医薬品に化学構造の誤りがあることが発覚したことがある。

大手製薬会社が進出を見送った場所で、小さなバイオテクノロジー企業は成功できるでしょうか。 興産は、複雑な天然物やその誘導体、特にポリケチドの研究に成功したバイオベンチャーの一例である。 1995年に設立され、2008年にブリストル・マイヤーズスクイブに買収されたが、興味深いことに、同社は1990年代後半に天然物プログラムを大幅に縮小していた。 このように、大手製薬会社は自社で天然物パイプラインを（再）構築するのではなく、買収することを選択したのである。 ネレウス社もまた、天然物ベンチャーとして大きな成功を収めた例であり、海洋微生物由来の新しい治療法を開発するために1998年に設立された。 ネレウス社は、カリフォルニア大学サンディエゴ校の一部であるスクリップス海洋学研究所と創業者のつながりがあり、これが独立企業としての寿命を延ばすのに役立ったかもしれない。 しかし、Nereusの発見は臨床試験に至るものの、最終的には2012年にTriphase社に買収されてしまった。

マラリアや薬剤耐性結核、その他多くの慢性疾患に対する治療法を見つけるという課題が残っていることは、重要な点です。 それでも、未来にはまさに本書で論じられたことが待っている。 強力な新技術が、バイオテクノロジーや製薬会社における天然物のR&Dを再活性化するのに役立つはずである。 例えば、アミリス社は2003年に設立され、石油製品から医薬品に至るまで、多くの産業でバイオテクノロジーと化学工学を活用することを目的としている。 カリフォルニア大学バークレー校のキースリング教授が率いる抗マラリア薬アルテミシニンのケミカルバイオロジーによる半合成的アプローチに関する初期の研究は、大きな注目を集めました。 これらの技術は、上記のアルテミシニン、ディスコデルモライド、タキソールの例よりもさらに複雑な構造を持つ薬物の研究をますます強化することになるであろう。 天然分子の新しい応用は、古い病気と古い治療法を見直す道を提供するかもしれない！

天然分子を見直すとき、私たちが考えなければならない多くの教訓が残されていることは間違いないだろう。 ハイコンテントスクリーニングと最新のオミックス技術を統合する新しいアプローチは、定期的に文献に登場している。 確かに、天然物の化学型と表現型を結びつける新しい方法はますます明らかになり、ドラッグハンターの本質的な仕事を加速させる新たなツールを提供しています。 天然物のパワフルな再出現はそう遠くないのでしょうか。

本書を通じて、読者の皆様にもこの時代の興奮を感じていただければ幸いです。

お楽しみに。