Epzicom

WARNINGS

PRECAUTIONSセクションの一部として含まれる。

PRECAUTIONS

Hypersensitivity Reactions

深刻で時に致命的な過敏性反応が、EPZICOMの構成要素のアバカビルでは発生しています。 これらの過敏性反応は、多臓器不全やアナフィラキシーを含み、通常、アバカビルによる治療開始後6週間以内（発症までの期間の中央値は9日）に発生しましたが、アバカビルの過敏性反応は治療中いつでも発生しています。 HLA-B*5701対立遺伝子を持っている患者はアバカビル過敏症反応のリスクが高いが、HLA-B*5701対立遺伝子を持っていない患者も過敏症反応を発症している。 HLA-B*5701スクリーニングが実施されなかったアバカビル含有製剤の9つの臨床試験において、2,670例中約206例（8%）でアバカビルに対する過敏症が報告されています。 HLA-B*5701遺伝子を有する被験者を除外した臨床試験におけるアバカビルの過敏症が疑われる症例は1％であった。 アバカビルによる治療を受けている患者において、過敏症反応の臨床診断を臨床的な意思決定の基礎とする必要があります。

アバカビルによる重篤な、深刻な、そしておそらく致命的な過敏性反応の可能性のため、

• すべての患者はEPZICOMによる治療開始またはEPZICOMによる治療再開前に、HLA-B*5701対立遺伝子についてスクリーニングする必要があります（患者が以前にHLA-B*5701対立遺伝子評価を記録している場合は除きます）。
• エプジーコムは、アバカビルに対する過敏反応の既往がある患者およびHLA-B*5701陽性の患者には禁忌です。
• エプジーコムを開始する前に、アバカビル含有製品への過去の曝露について病歴を確認してください。 HLA-B*5701の有無にかかわらず、アバカビルに対する過敏性反応後にエプジーコムまたは他のアバカビル含有製品を決して再開しないでください。
• 生命を脅かす過敏性反応のリスクを減らすため、HLA-B*5701の有無にかかわらず、他の診断が可能な場合でも過敏性反応が疑われたら直ちにエプジーコムを中止します（例:, 肺炎、気管支炎、咽頭炎、インフルエンザなどの急性発症の呼吸器疾患、胃腸炎、または他の薬剤に対する反応など）他の診断が可能な場合でも、過敏症反応が疑われる場合はエプジコムを直ちに中止してください。
• 過敏性反応が除外できない場合、生命を脅かす低血圧や死亡を含むより重篤な症状が数時間以内に発生する可能性があるため、エプジーコムまたは他のアバカビル含有製品を再開しないでください。 まれに、過敏症の症状以外の理由でアバカビルを中止した患者さんも、アバカビル治療を再開して数時間以内に生命を脅かす反応を経験することがあります。
• 過敏症反応の認識に関する情報を提供する「服薬ガイド」および「警告カード」は、新規処方および再処方ごとに調剤される必要があります。

Lactic Acidosis and Severe Hepatomegaly With Steatosis

ヌクレオシド類似体及び他の抗レトロウイルス剤の使用により、致命的な症例を含む乳酸中毒及び脂肪症を伴う重度の肝腫瘍が報告されています。 ジアジェン（アバカビル）およびエピビア（ラミブジン）の全処方情報を参照してください。 乳酸アシドーシスまたは顕著な肝毒性（顕著なトランスアミナーゼの上昇がなくても、肝腫大および脂肪症を含む場合がある）を示唆する臨床または臨床検査所見を示した患者には、エジコムによる治療を中断する必要があります。

B型肝炎ウイルス重複感染者

治療後の肝炎増悪

ラミブジン中止後に肝炎増悪の臨床的および実験的証拠が得られています。 EPIVIR（ラミブジン）の全処方情報を参照してください。 6903>

ラミブジン耐性HBVの出現

HIV-1とHBVに重複感染した患者のB型慢性肝炎に対するラミブジンの安全性及び有効性は確立していない。 HIV-1感染者で、B型肝炎ウイルスに感染している状態でラミブジンを含む抗レトロウイルス剤の投与を受けた場合、ラミブジンに対する耐性を持つB型肝炎ウイルス変異体の出現が報告されています。 EPIVIR（ラミブジン）のすべての処方情報を参照してください。

インターフェロンおよびリバビリンベースのレジメンとの併用

インターフェロンアルファ（リバビリンを含むまたは含まない）とEPZICOMを投与中の患者は、治療に関連する毒性、特に肝硬変について厳密にモニターする必要があります。 EPIVIR（ラミブジン）のすべての処方情報を参照してください。 エプジーコムの投与中止は、医学的に適切であると判断される必要があります。 また、肝硬変を含む臨床毒性の悪化が認められた場合、インターフェロン・アルファ、リバビリン、またはその両方の投与量の減量または中止を検討する必要があります（例：肝硬変、リバビリン、またはその両方の投与量の減量または中止）。

免疫再構成症候群

免疫再構成症候群は、エプジーコムを含む抗レトロウイルス剤併用療法を受けた患者で報告されています。抗レトロウイルス剤併用療法の初期段階において、免疫系が反応する患者は、低分子化または残存する日和見感染症（マイコバクテリウム・アビウム感染症、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス・ジロベシイ肺炎、または結核など）に対する炎症反応を起こすことがあり、さらなる評価と治療が必要となる可能性があります。

自己免疫疾患（バセドウ病、多発性筋炎、ギランバレー症候群など）も免疫再構築中に発症することが報告されていますが、発症までの時間はより不安定で、治療開始後何カ月も経ってから発症することがあります。

脂肪の再分配

抗レトロウイルス療法を受けている患者では、中心性肥満、背頸部脂肪腫（バッファロー・ハンプ）、末梢性消耗、顔面消耗、乳房肥大および「cushingoid appearance」などの体脂肪の再分配/蓄積が観察される。 これらの事象のメカニズムおよび長期的な影響については、現在のところ不明である。 6903>

心筋梗塞

抗レトロウイルス剤併用療法を受けている患者の心筋梗塞（MI）発症率を調査する目的で実施された前向き観察疫学試験において、過去6カ月間のアバカビルの使用とMI発症リスクの上昇に相関が認められました。 スポンサーが実施した臨床試験のプール解析では、アバカビル投与群では対照群と比較して心筋梗塞の過剰リスクは観察されませんでした。

注意事項として、アバカビルを含む抗レトロウイルス療法を処方する際には、冠動脈疾患の基礎リスクを考慮し、すべての修正可能な危険因子（例えば、…）を最小限に抑えるための行動を取る必要があります。

推奨されない関連製品

エプジーコムは、2種類のヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（アバカビルおよびラミブジン）の固定用量を含むため、アバカビルまたはラミブジンを含む他の製品との併用投与は推奨されない。 また、エムトリシタビンを含有する製品との併用は行わないこと。

患者相談情報

FDA承認の患者向け添付文書（Medication Guide）を読むよう患者に勧める。

過敏性反応

患者には、

• アバカビル過敏性反応の症状やその他の製品情報をまとめた「お薬手帳・警告カード」は、エプジーコムの新規処方および再処方ごとに薬剤師が調剤し、患者には毎回お薬手帳・警告カードを見てエプジーコムの新しい情報を得るよう指導しています。
• 警告カードを携帯すること。
• 過敏症反応の確認方法.
• 過敏症反応と一致する症状が出た場合は、すぐに医療機関に連絡し、EPZICOMの服用を中止すべきかどうかを判断すること。
• EPZICOMをすぐに中止しないと過敏症反応が悪化して入院または死亡に至る可能性があること。
• 過敏症反応後にエプジコムまたは他のアバカビル含有製品を再開しないこと。過敏症反応は、数時間以内にさらに重篤な症状が現れ、生命を脅かす低血圧や死亡を含むことがあるからです。
• 過敏症反応は、速やかに発見されエプジコムが直ちに停止されれば、通常可逆的であることを示します。
• 過敏症の症状以外の理由でエプジーコムを中断した場合（例えば、薬剤供給が中断した人）、アバカビルの再導入により重篤または致命的な過敏症反応が発生する可能性があること。
• エプジーコム又は他のアバカビル含有製剤を医師の診察なしに再開せず、患者又は他の者が容易に医療を受けることができる場合にのみ再開すること。

推奨されない関連製品

患者に、EPZICOMとATRIPLA®、COMBIVIR®、COMPLERA®、DUTREBIS™、EMTRIVA®、EPIVIR、EPIVIR-HBV®、STRIBILD®、TRIUMEQ®、TRIZIVIR、TRUVADA®またはZIAGENを併用すべきでないことを知らせます。

乳酸アシドーシス/肝腫大

エプジーコムを含む一部のHIV治療薬は、肝腫大を伴う乳酸アシドーシスというまれだが深刻な状態を引き起こすことがあることを患者に伝えてください。

B型肝炎・C型肝炎の重複感染者

HIV-1とHBVの重複感染者には、ラミブジンによる治療を中止すると肝疾患の悪化が起こるケースがあることを助言してください。

HIV-1/HCVに感染している患者には、HIV-1の抗レトロウイルス療法とリバビリン併用またはリバビリン無しのインターフェロンアルファ併用療法を受けているHIV-1/HCV感染患者において肝硬変（一部致命的）が発生していることを説明すること。

免疫再構成症候群

進行したHIV感染者の中には、抗HIV治療を開始した直後に、以前の感染症による炎症の徴候や症状が現れる場合があります。 これらの症状は、身体の免疫反応が改善され、明らかな症状がないまま存在していた感染症と闘うことができるようになったためと考えられています。

体脂肪の再分布・蓄積

抗レトロウイルス療法を受けている患者では、体脂肪の再分布や蓄積が起こることがあり、これらの状態の原因や長期の健康影響は現時点では不明であることを患者に説明すること。

HIV-1感染症に関する情報

エプジーコムはHIV-1感染の治療薬ではなく、患者は引き続き、機会的感染を含むHIV-1感染に伴う疾病を経験する可能性があります。 HIV-1感染を制御し、HIV関連疾患を減らすために、患者は継続的にHIV療法を受けなければならない。 血漿中HIV-1 RNAの持続的な減少は、AIDSへの進行および死亡のリスクの低下と関連していることを患者に説明してください。

エプジコムを使用する際には、医師の管理の下で行うよう患者に助言してください。 注射針やその他の注射器具を再使用したり、共有したりしないよう患者に勧める。 歯ブラシやカミソリの刃など、血液や体液が付着している可能性のあるものを共有しないよう、患者さんにアドバイスしてください。 精液、膣分泌物、血液との性的接触の機会を減らすために、ラテックス製またはポリウレタン製のコンドームを使用して、常に安全なセックスを実践するように患者に助言してください。

患者さんには、エジコムの使用を開始する前に「お薬手帳」を読み、処方が更新されるたびに再読するよう指導してください。異常な症状が現れた場合、あるいは既知の症状が持続したり悪化したりした場合には、医師または薬剤師に連絡するよう指導してください。 次の服用の時間まで覚えていない場合は、飲み忘れた分をスキップして通常のスケジュールに戻るよう指示する。 6903>

非臨床毒性学

発がん性、変異原性、生殖能力障害

発がん性

アバカビル。 アバカビル：マウス及びラットに3用量ずつ経口投与し、2年間のがん原性試験を実施した。 その結果、悪性腫瘍及び非悪性腫瘍の発生率が増加した。 悪性腫瘍は、両種の雄の恥骨前腺と雌のクリトリス腺、および雌ラットの肝臓に発生した。 また、雌ラットの肝臓と甲状腺に非悪性腫瘍が発生した。 これらの観察は、推奨用量である600mgのヒト曝露量の6～32倍の全身曝露量において行われた

Lamivudine: ラミブジン：マウス及びラットを用いた長期がん原性試験において、推奨用量300mgでヒト曝露量の10倍（マウス）及び58倍（ラット）までの曝露で発がん性を示す証拠は認められなかった。 アバカビル：ヒトリンパ球を用いたin vitroの細胞遺伝学的試験において、代謝活性化の有無にかかわらず染色体異常が誘発された。 L5178Yマウスリンパ腫試験において，代謝活性化の有無にかかわらず変異原性を示したが，代謝活性化の有無では変異原性を示さなかった。 In vivoマウス骨髄小核試験において，アバカビルは雄でクラストジェニックであったが，雌ではクラストジェニックではなかった． アバカビルは、代謝活性化の有無にかかわらず、細菌変異原性試験において変異原性は認められなかった＜6903＞ ＜5191＞ラミブジン ラミブジンは、L5178Yマウスリンパマウスアッセイで変異原性を示し、培養ヒトリンパ球を用いた細胞遺伝学的アッセイでクラストジェニックであった。 ラミブジンは、微生物変異原性試験、in vitro細胞形質転換試験、ラット小核試験、ラット骨髄細胞遺伝学試験、ラット肝臓における非スケジュールDNA合成試験で変異原性を示さなかった。

生殖機能の障害

アバカビル及びラミブジンは、ヒトにおける600mg及び300mgの用量における曝露量のそれぞれ約8倍及び130倍の曝露量において、ラットの雄及び雌の生殖機能に影響を与えないことが示された。

特定集団における使用

妊娠

妊娠曝露登録

妊娠中にEPZICOMに曝露した女性における妊娠の結果を監視する妊娠曝露登録が存在します。

リスク概要

抗レトロウイルス剤妊娠登録から得られるデータでは、アバカビルまたはラミブジンの全重症出生異常のリスクは、Metropolitan Atlanta Congenital DefectsProgram（MACDP）の米国基準集団における重傷出生異常のバックグラウンド率2.7％と比較して差がないことが示されています。 アバカビルは、ヒトの35倍の臨床推奨用量で、胎児奇形およびその他の胚・胎児毒性をラットに生じさせた。 ラミブジンは、ウサギにおいて、ヒトの推奨臨床用量と同程度の曝露量において胚毒性を示した。 動物実験の結果とヒトの妊娠登録データとの関連性は不明です。

Data

ヒトデータ。 アバカビル 妊娠中にアバカビルに曝露し、生児を出産した2,000人以上（うち900人以上が妊娠第1期に曝露）の抗レトロウイルス妊娠レジストリの前向き報告に基づき、MACDPの米国基準集団における背景出生異常率2.7％と比較してアバカビルと全体の出生異常の間に差はなかったと報告されています。 また、第1期における欠陥の有病率は3.0％（95％CI：2.0％～4.4％）であった。

ラミブジン：Antiretroviral Pregnancy Registryによる、妊娠中にラミブジンに曝露し、生児を出産した11000人以上（第一期での曝露4300人以上を含む）の前向き報告に基づき、ラミブジンと全体の出生異常の間に、MACDPの米国の基準集団のバックグラウンド出生異常率である2.7％と比較して差はなかったと報告されています。 6903>

南アフリカで実施された2つの臨床試験において、妊娠中の女性におけるラミブジンの薬物動態が調査された。 この試験では、妊娠36週の女性16人がラミブジン150mgをジドブジンとともに1日2回使用し、妊娠38週の女性10人がラミブジン150mgをジドブジンとともに1日2回使用し、妊娠38週の女性10人が他の抗レトロウイルス薬なしでラミブジン300mgを1日2回使用して薬物動態を評価しました。 これらの試験では、有効性に関する情報を提供するためのデザインや検出力が設定されていません。 妊婦におけるラミブジンの薬物動態は、非妊娠成人および出産後の女性と同様であった。 母体、新生児および臍帯血清中のラミブジン濃度は概ね同程度であった。 羊水中のラミブジン濃度は通常母体血清濃度の2倍で、1.2～2.5mcg/mL（150mg×2回/日）、2.1～5.2mcg/mL（300mg×2回/日）であった＜6903＞ ＜5191＞動物実験データ。 アバカビル 妊娠中のラットを用いた試験で、アバカビルは胎盤を通じて胎児に移行することが示された。 胎児奇形（胎児無角化および骨格奇形の発生率の増加）および発生毒性（胎児体重減少および頭囲減少）がヒト曝露量の35倍の用量（AUCに基づく）でラットで観察された。 ラットで実施した別の受胎能試験において、上記用量の半分の量で胚・胎児毒性（吸収の増加、胎児体重の減少）および子孫への毒性（死産率の増加、体重の減少）が発現した。 ラミブジン：妊娠ラットを用いた試験で、ラミブジンは胎盤を通じて胎児に移行することが示された。 ラミブジンの経口投与による生殖研究は、ラット及びウサギにおいて、成人HIV推奨用量の約35倍までの血漿中濃度を生成する用量で実施されている。 ラミブジンによる催奇形性の証拠は観察されなかった。 ウサギではヒトと同程度の曝露量で初期胚致死の証拠が認められたが、ラットではヒトの35倍までの曝露量ではこの影響は認められなかった。

授乳

米国疾病対策センターは、HIV-1感染の出生後感染のリスクを避けるために、米国のHIV-1感染母親が乳児に母乳を与えないよう勧告しています。

小児用

この集団における投与量の推奨は、EPIVIRとZIAGENの併用またはEPZICOMのいずれかを使用して行われた対照試験で確立した安全性および有効性に基づいています。

体重25kg未満の小児では、適切な投与量を達成するために、アバカビルとラミブジンの単剤での使用が推奨される。

老年用

アバカビルおよびラミブジンの臨床試験では、若年者と異なる反応を示すかを判断するには65歳以上を対象とした十分な人数は含まれていない。 一般に、高齢者では、肝機能、腎機能又は心機能の低下、併発する疾患又は他の薬物療法の頻度が高いため、エプジーコムの投与には注意が必要である。 クレアチニンクリアランスが50mL/min未満の患者において、EPZICOMの成分であるラミブジンの減量が必要な場合は、各成分を使用する必要がある。 軽度の肝障害（Child-Pugh分類A）の患者において、エプジーコムの成分であるアバカビルの減量が必要な場合は、成分ごとに使用すること ＜6903＞ ＜5191＞中等度（Child-Pugh分類B）または高度（Child-Pugh分類C）の肝障害を有する患者ではアバカビルの安全性、有効性および薬物動態は確立されていないため、これらの患者には禁忌である ＜6903＞ ＜6903＞エプジーコムの成分であるアダカビル（Abacavir）は、肝障害がある患者において安全性、有効性および薬物動態は確立されていないため、成分ごとに使用すること ＜6803