Epoprostenol 0.5 mg 粉末および輸液用溶剤

Pharmacotherapeutic group.Pharmacy。 抗血栓剤；血小板凝集抑制剤（ヘパリンを除く）、ATCコード。 B01AC09

作用機序：

エポプロステノールは、血管の内膜で作られる天然由来のプロスタグランジンであるエポプロステノールの一ナトリウム塩であるエポプロステノールナトリウムである。 エポプロステノールは、既知の血小板凝集の最も強力な阻害剤である。 また、強力な血管拡張剤でもあります。

エポプロステノールの作用の多くは、アデニル酸シクラーゼの刺激によって発揮され、細胞内の環状アデノシン3’5’一リン酸（cAMP）レベルの上昇につながる。 ヒトの血小板では、アデニル酸シクラーゼの刺激とホスホジエステラーゼの活性化が連続して起こることが報告されています。 8100>

薬力学的効果

4ng/kg/minを30分間注入した場合、このレベルでは顔の紅潮が起こるかもしれないが、心拍数や血圧に大きな影響を与えないことが示されている。

肺動脈性肺高血圧症

エポプロステノールの15分までの静脈内注入は、心臓指数（CI）及びストローク量（SV）の用量に応じた増加、肺血管抵抗（PVR）、総肺抵抗（TPR）及び平均全身動脈圧（SAPm）の用量に応じた減少をもたらすことが判明しています。 PPH患者におけるエポプロステノールの平均肺動脈圧（PAPm）に対する効果は様々であり、軽微であった。 特発性または遺伝性PAH患者におけるエポプロステノールの慢性持続注入について、8週間および12週間の前向き、オープン、無作為化試験2件（それぞれN=25およびN=81）で、エポプロステノールと従来療法を従来療法単独と比較検討した。 従来の治療法は患者によって異なり、基本的にすべての患者に抗凝固剤、2分の1から3分の1の患者に経口血管拡張剤、利尿剤、ジゴキシン、約半数の患者に補助酸素が使用されていた。 ニューヨーク心臓協会（NYHA）機能分類がクラスIIの2例を除き、全例が機能分類クラスIIIまたはクラスIVであった。 2つの試験で同様の結果が得られたので、プールされた結果を説明する。 ベースラインの6分間歩行試験の中央値は、従来療法群が266m、エポプロステノール＋従来療法群が301mだった

ベースラインからの心拍数の改善（0.33 vs -0.12 L/min/m2）、卒中量（6.01 vs -1.32 mL/bat）、動脈酸素飽和度（1.62 vs -0. 0. 0.5）、心拍数の改善（0.5 vs -1.5 L/min/m2）は、従来療法群とエポプロステノール併用療法群に共通して認められた。85％）、平均肺動脈圧（-5.39 vs. 1.45 mm Hg）、平均右房圧（-2.26 vs. 0.59 mm Hg）、全肺抵抗（-4.52 vs. 1.41 Wood U）、肺血管抵抗（-3.60 vs. 1.27 Wood U）および全身血管抵抗（-4.31 vs. 0.18 Wood U）において慢性的にエポプロステノール投与した患者としなかった患者間で統計的に差がみられた。 平均全身動脈圧は両群間に有意差はなかった（-4.33mmHg対-3.05mmHg）。 この血行動態の改善は、非ランダム化オープン試験において、エポプロステノールを少なくとも36カ月間投与した場合に持続するようです。

8週間または12週間のエポプロステノール持続静脈内投与と従来療法を受けた患者（N=52）において、従来療法のみを受けた患者（N=54）と比べて6MWTで測定した運動能力において、統計的有意差が認められ（p=0.001）（複合8、12週目、基準値から中央値で変化。 中央値：49m vs. -4m、平均値：-4m。 中央値：49m対-4m、平均値：55m対-4m）。 治療開始1週間目から明らかな改善が見られた。 12週間の治療期間終了時、NYHA機能分類IIIおよびIVクラスの患者さんにおいて生存率の改善が認められました。

PAH/SSD患者におけるエポプロステノールの慢性持続注入について、12週間の前向き、オープン、無作為化試験で、エポプロステノール＋通常療法（N=56）と通常療法単独（N=55）を比較検討した結果、エポプロステノール＋通常療法（N=55）の方が、生存率が高かった。 NYHA機能分類II群5例を除き、全例が機能分類III群またはIV群であった。 従来の治療法には、抗凝固剤（ほぼ全例）、酸素補給と利尿剤（3分の2）、経口血管拡張剤（40％）、ジゴキシン（3分の1）の一部または全部が含まれ、患者により差があった。 本試験の主要評価項目は6MWTの改善であった。 ベースラインの中央値は、従来療法群が240m、エポプロステノール＋従来療法群が270mであった。 エポプロステノールを慢性的に投与された患者さんでは、投与されなかった患者さんと比較して、12週間後のCIが統計的に有意に増加し、PAPm、RAPm、PVR、SAPmが統計的に有意に減少しました。

12週間後、統計的な差（p<0.001）。6MWTのベースラインからの変化量は、従来療法単独群と比較して、エポプロステノールと従来療法を受けた群で観察された（中央値：63.5 vs. -36.0m、平均：42.9 vs. -40.7m）

改善効果は、治療第1週の終了時点で一部の患者で明らかであった。 運動能力の向上は、Borg Dyspnea Indexで測定される呼吸困難の統計的に有意な改善を伴っていた。 12週目のNYHA機能分類は、従来の治療法のみでは48人中1人も改善しなかったのに対し、エポプロステノールでは51人中21人（41％）で改善しました。 しかし、両治療群（エポプロステノール投与28/51例、従来療法単独投与35/48例）では機能分類に変化がない患者の方が多く、エポプロステノール投与2/51例（4%）、従来療法単独投与13/48例（27%）が悪化した。

PAH/SSD患者では従来療法単独投与と比較してエポプロステノール投与の12週間生存期間に統計的差は認められなかった。 治療期間終了時、エポプロステノール投与患者56例中4例（7%）が死亡したのに対し、従来療法単独投与患者55例中5例（9%）が死亡した。

腎透析：

血小板凝集に対するエポプロステノールの効果は2～16ng/kg/minを静脈内投与すると用量依存性があり、アデノシン二リン酸により誘発される凝集を著しく抑制し、用量4ng/kg/min以上では、有意な抑制が観察されている。

血小板への影響は点滴停止後2時間以内に消失し、エポプロステノールによる血行動態の変化は1～16ng/kg/minの60分点滴終了後10分以内にベースラインに戻ることが確認された。

エポプロステノールナトリウムのより高い循環投与量（20ナノグラム/kg/分）は、循環血小板凝集塊を分散させ、皮膚出血時間を最大2倍まで増加させる。

エポプロステノールはヘパリンの抗凝固活性を約50％増強し、おそらくヘパリン中和因子の放出を減少させる。

ヘパリン対照試験6件と緊急試験5件は、異なる手法を使用して、腎臓透析の一般管理におけるエポプロステノールの位置付けを調べた。 有効性の主要評価項目は、BUNとクレアチニンの透析内除去、透析液の透析内除去（限外ろ過）、体外循環路内の凝固などであった。

主要な対照試験および緊急試験において、エポプロステノール透析の約9％（n=56）およびヘパリン透析の1％（n=1）に重大な凝血（透析の永久停止、または人工腎臓の交換を要する）が発生しました。 人工腎臓の交換を必要としたエポプロステノール透析のほとんど（67％）は、その後エポプロステノールで凝固することなく完了した。 しかし、27件のエポプロステノール透析のうち9件は、複数回の試行により不成功に終わった。

どちらの治療法でもまれに起こる技術的な問題とは無関係に、エポプロステノール透析の93%およびヘパリン透析の99%で主要な透析制限凝血は起こらなかった。

軽度の凝血（介入を必要とするほどだが、透析を永久に中断したり、人工腎臓の交換を必要としない）は、ヘパリン透析よりもエポプロステノール透析でより頻繁に報告されました。 ヘパリンを使用した透析では1例、エポプロステノールを使用した透析では5%(n=32)に軽度の凝血が認められました。

目に見える凝固（介入を必要としない）が、エポプロステノール透析の31%、ヘパリン透析の5%で報告されました。

出血リスクは次のように定義した。

非常に高いリスク-透析開始時に活動性出血があること

高いリスク-透析前3日以内に活動性出血があり、透析前段階に停止していること。

主要な対照試験で、出血のリスクが非常に高い12人の患者が35回のエポプロステノール透析を受け、11人の患者が28回のヘパリン透析を受けた。 16名の患者には緊急試験で24回のエポプロステノール透析が行われた。

主要な比較試験において、各治療法（ヘパリンまたはエポプロステノール）のすべての透析を合計すると、同時期にヘパリン患者はエポプロステノール患者よりも透析前日（N=13/17 vs 8/23）、透析日（N=25/28 vs 16/35）、透析後日（N=16/24 vs 5/24）で出血が多くなっていました。

出血が続いた患者については、出血の重症度の変化を評価しました。 これらの患者の出血の重症度は、ヘパリン（透析前：N=4/13、透析：N=4/25）よりも、透析前日および透析当日にエポプロステノール（透析前：N=4/8、透析：N=6/16）でより頻繁に改善された。 しかし、透析後の日数については、エポプロステノール（N=1/5）はヘパリン（N=8/16）に比べ、逆の結果が得られた。 出血の重症度は、エポプロステノールでは1透析日（N=1/16）のみ悪化したのに対し、ヘパリンでは5透析日（N=5/25）、2透析前（N=2/13）に悪化した。

最初の試験透析直前に明確な出血の証拠がない患者でも、3日以内に出血があった場合は出血の高リスクとして分類されました。 主要な対照試験で19名の患者が51回のヘパリン透析を受け，19名が44回のエポプロステノール透析を受けた。

すべての透析を合わせると、エポプロステノール透析患者はヘパリン透析患者に比べ、透析前（N=12/25 vs. 8/32）、透析（23/44 vs. 14/51）、透析後（8/34 vs. 5/44）の同時期にわずかに多く出血したようである

。