Elevated Red Blood Cell Distribution Width as Simple Prognostic Factor in Patients with Symptomatic Multiple Myeloma

Abstract

赤血球分布幅（RDW）は全血球数検査で報告されるパラメータで、炎症バイオマーカーとして報告されているものです。 多発性骨髄腫（MM）は炎症性微小環境と関連していることが知られている。 しかし、MMにおいてRDWの重要性はほとんど研究されていない。 本研究では、診断時にRDWが確認できた症候性骨髄腫患者146人をレトロスペクティブに検討し、その特徴をRDWが高い群（>14.5%）と正常群（≤14.5%）に分け比較検討した。 RDW は、ヘモグロビン、MM 病期、β2 ミクログロブリン、M タンパク質、骨髄形質細胞、細胞数と相関していた（）。 導入療法中、2 群の全奏効率はほぼ同じであったが（）、完全奏効率は正常 RDW 群の方が高 RDW 群より高かった（）。 追跡期間中央値 47 ヵ月で、正常 RDW 群は高 RDW 群に比べ無増悪生存期間（PFS）が長かった（24.2 ヵ月対 17.0 ヵ月、以下同じ）。 全生存期間はRDW値による差はなかった（）。 多変量解析では、診断時の RDW 高値は他の骨髄腫関連予後因子で調整した後、PFS の予後不良因子となった（HR 3.21, 95% CI 1.24-8.32）。 RDW は、全身性炎症を反映する、症候性 MM の簡便ですぐに利用できるバイオマーカーになると思われる＜9456＞＜2546＞1. 赤血球分布幅（RDW）は、全血球数検査で日常的に報告されるパラメータの一つで、末梢血中の成熟赤血球のサイズ変動や骨髄の非効率な赤血球造血を反映するものです． 鉄欠乏性貧血など様々な貧血の鑑別診断に数十年にわたり日常的に用いられてきた。 近年、RDW は、循環器疾患、急性・慢性腎臓病、慢性肺疾患、重症患者など様々な病態における炎症性バイオマーカーとして報告されています。 これらの疾患では、RDW 値の上昇は重篤な病的状態や死亡を予測することができます。 さらに、RDWは不顕性炎症を反映し、高齢者における機能的地位の低下と関連している。

多発性骨髄腫は、形質細胞に由来する血液学的悪性腫瘍で、モノクローナル蛋白（M蛋白）の増加、高カルシウム血症と貧血、腎不全および溶骨性骨病変をもたらす特定の臓器損傷が特徴的である。 多発性骨髄腫の診断年齢の中央値は65歳以上であり、その発症率は年齢とともに急速に増加する。 多発性骨髄腫の予後因子は、主に形質細胞の負担または骨髄腫クローンの固有の特徴を反映している。 国際病期分類（ISS）および細胞遺伝学的リスクグループは重要な予後予測モデルとしてよく知られている。

診断時のCRPおよびインターロイキン-6（IL-6）などの炎症パラメータも、多発性骨髄腫患者の予後予測として報告されている。 多発性骨髄腫は、炎症性微小環境と関連する悪性腫瘍の1つである。 多発性骨髄腫患者では、炎症性サイトカインや腫瘍微小環境を標的とした新たな治療法が検討されています。 多発性骨髄腫の遊離軽鎖によって引き起こされる急性腎障害もまた、炎症反応のカスケードと関連している。

これらの多発性骨髄腫の特徴に関して、我々は RDW が多発性骨髄腫患者の予後を決定する価値があると仮定した。 RDW は腫瘍の大きさだけでなく、年齢、心血管合併症のリスク、腎障害の重症度などの併存疾患を含む患者の全身状態を反映すると予想されます。 多発性骨髄腫患者における RDW の使用はほとんど研究されていない。そこで、症候性多発性骨髄腫患者における診断時のベースライン RDW 値の予後価値を調べるため、レトロスペクティブレビューを行った＜9456＞＜2546＞2． 材料と方法＜6037＞＜1074＞2． 患者

この解析は、2005年から2012年の間に韓国高陽市の国立がんセンターで診断され、治療を受けた多発性骨髄腫の患者を対象としたものである。 20歳以上の未治療の症候性多発性骨髄腫で，少なくとも1回の全身化学療法を受けたことがあり，全血球検査結果が入手可能で，治療前のRDW値が報告されている患者を登録とした。

症候性多発性骨髄腫の診断は、(a)骨髄検査で10%以上のクローン性形質細胞または生検で証明された形質細胞腫、(b)血清または尿のモノクローナル蛋白（非分泌性の患者を除く）、(c) 多発性骨髄腫に関連する末端臓器障害の証拠がある場合に行われました 。 ステージは ISS で分類し、国際骨髄腫ワーキンググループの基準に基づいて奏功率を評価した。 従来の染色体解析で低二倍性または-13 を示す患者を高リスクとみなした。 また、FISH による t(4;14)、t(14;16)、17p 欠損などの細胞遺伝学的異常も高リスクとした。 患者の人口統計学、多発性骨髄腫の既知の予後因子、治療、臨床転帰などのデータは、最初の全身化学療法時の RDW レベルとともに収集された。 この研究は、韓国国立がんセンターの機関審査委員会の承認を受け、ヘルシンキ宣言に従って実施された。

2.2. RDWの測定

診断時のベースラインRDW値は、前治療前の2週間以内の直近の日に得られた値とした。 RDWはXE-2100（シスメックス，神戸市）を用いて測定した。 RDWは赤血球容積の変動係数（％）で報告される。 当院でのRDWの基準範囲は11.5％～14.5％である。 RDWが＜1735＞14.5％の場合を「高値」と定義しました。＜9456＞＜1074＞2.3. 統計解析

治療前のRDW値に基づいて、患者を高RDW群（>14.5%）と正常RDW群（≤14.5%）に分けた。 両群間で、患者の特徴および生存成績を比較した。 連続パラメータとカテゴリーパラメータは、それぞれ独立標本t検定と検定を用いて分析した。 生存率解析には、ログランク検定を用いたKaplan-Meier法を使用した。 無増悪生存期間（PFS）は、最初の治療を受けた日から、多発性骨髄腫の進行または死亡が記録された最も早い日まで測定された。 当初計画された導入療法、自家幹細胞移植を伴う大量化学療法、維持療法が第一選択療法とされた。 幹細胞移植は、この生存分析では打ち切られなかった。 全生存期間（OS）は、最初の治療から全死亡までの期間と定義された。 治療前の RDW 値の予後的価値は、Cox 比例ハザードモデルを用いて検証された。 多変量解析では、単変量生存解析で定義された有意な変数（log-rank 検定による）と、年齢、パフォーマンス ステータス、診断時ステージ、細胞遺伝学的リスクグループ、導入療法の種類、幹細胞移植など、多発性骨髄腫患 者の予後因子として以前から知られているものを含めて RDW の予後を検証した。 両側P値が<0.05のとき、差は統計的に有意であるとした。 結果

3.1. 患者の特徴

この解析には合計146名の患者が対象となった。 年齢中央値は61歳（32～83歳），91名（62.3％）が男性であった。 ベースラインのRDW値の平均は14.6％で、11.9％から22.0％まで幅があった。 このうち55名（27.7％）が正常範囲上限（＜1735＞14.5％）より高いRDWを呈示した。 正常RDW群および高RDW群の平均RDW値はそれぞれ13.3％（範囲：11.9～14.5％）、16.8％（範囲：14.6～22.0％）であった。 治療前の RDW 値によって層別化した患者の特徴を表 1 に示す。 高RDW群では正常RDW群に比べ高齢者が多かったが、統計学的有意差はなかった()。 糖尿病、高血圧、心血管疾患、多発性骨髄腫以外の悪性腫瘍、慢性肝疾患、慢性肺疾患などの併存疾患の分布は両群間に差はなかった。

ベースライン RDW レベルはヘモグロビン（負の相関、、）、アルブミンレベル（負の相関、、）、血清クレアチニンレベル（、）、β2-ミクログロブリン（、）、M-タンパク質レベル（、）、骨髄プラズマ細胞負荷（、）および骨髄細胞性（、）と相関していた。 ISS-I 症例は、ISS-II 症例（平均 ± SD、15.05% ± 2.19、）および ISS-III 症例（平均 ± SD、15.61% ± 2.11 、）と比較して RDW（ 平均 ± SD、 13.75% ± 1.69 ）が低かった（図 1）。 髄外性形質細胞腫は高RDW群と比較して正常RDW群で頻度が高かった（44.0%対20.0%、）。

従来の染色体解析およびFISHに基づく細胞遺伝学的データは108名（74.0%）の患者について入手可能であった。 そのうち21人（19.4％）が高リスクと層別された。 正常RDW群と高RDW群における高リスク患者の割合に統計的な差はなかった（17.4％対23.1％，）。

症候性骨髄腫に対する第一線の治療法を表1に示す。 5名（3.4%）は全身化学療法を行わず放射線療法を受けた。 90人(61.6%)は導入療法としてサリドマイド、レナリドミド、ボルテゾミブなどの新規薬剤を投与された。 その他の患者（34.9%）は、高用量ステロイド単独またはドキソルビシンやビンクリスチンのような従来の化学療法を受けた。 評価可能な患者において、全奏功率（ORR）は正常 RDW 群と高 RDW 群で差がありませんでした（82.9% 対 73.1%, )。 しかし、完全奏効率（CR）は、正常RDW群が高RDW群に比べ有意に高かった（36.6％対13.5％、以下同じ）。 導入療法後，43 例（29.5%）に自家幹細胞移植が行われた． そのうち31人（34.1％）が正常RDW群、12人（21.8％）が高RDW群だった（）＜9456＞＜1074＞3.2. RDW値と臨床成績の関係

追跡期間中央値47（3-104）カ月で、正常RDW患者は高RDW患者に比べ良好な無増悪生存期間を示した（PFS中央値、24.2カ月対17.0カ月、）。 全生存期間は、両群間で同様の傾向を示したが、その差は統計学的に有意ではなかった（OS中央値、63.6ヶ月対50.6ヶ月、）（図2）。

(a)

(b)

(a)
(b)

疾患進行および死亡に影響する予後因子を調べるため、単変量解析を行った（表2）。 ベースラインRDW値（HR 1.69，95% CI 1.05-2.75，），パフォーマンスステータス（HR 1.89，95% CI 1.05-3.41，），ヘモグロビン値（HR 0.88，95% CI 0.79-0.99），アルブミン値（HR 0.56，95% CI 0.36-0.99， ）が挙げられた。86, ），乳酸脱水素酵素（LDH）値（HR 1.84, 95% CI 1.00-3.38, ），β2-ミクログロブリン値（HR 1.08, 95% CI 1.03-1.14, ）が無増悪生存期間不良の潜在的危険因子であることがわかった． RDW は全生存率の予後因子ではなかった（）。 本解析におけるその他の全生存率の潜在的な予後因子を表2に示す。

RDWレベルに対する貧血の影響を排除するため、ヘモグロビンレベルによるサブグループ解析を実施した。 ヘモグロビン量>10.0 g/LかつRDW>14.5%の患者は、ヘモグロビン量>10.0 g/LかつRDW≦14.5%の患者に比べ、転帰（PFS、OS）が悪いことが示されました。 9456>

また、均一な集団でベースラインのRDW値の予後価値を検証するため、移植適格者でサリドマイドによる導入療法を受けた53例のサブグループ解析を行いました。 このサブグループ解析では、正常 RDW 値の患者は高 RDW 値の患者に比べ PFS が延長しました（PFS 中央値、 34.7 ヶ月対 10.2 ヶ月）。

(a)

(a)(b)
(b)

(b)
(b)

図3

サリドマイドによる治療を受けた症候性多発性骨髄腫患者における診断時の赤血球分布幅レベルに応じた生存率カーブ導入に基づく。

症候性多発性骨髄腫患者における診断時のRDWは、多変量解析により疾患進行または死亡の独立した予測因子であることが判明した（表3）。 診断時のRDWが>14.5%の患者は、診断時のRDWが正常な患者に比べ、ハザード比（HR）が3.04（95％CI 1.16-8.01、）で、疾患の進行または死亡のリスクが高いことが示された。 この解析セットで無増悪生存の独立した予測因子となった他の因子は、細胞遺伝学的リスクグループ（高リスク、HR 3.78, 95% CI 1.50-9.56, ）と導入レジメンの種類（新規薬剤、HR 0.37, 95% CI 0.16-0.86, ）であった。

。 1.63-10.41 1.01.0 1.0 1.1 0.31-2.17 0.56-3.26 0.28-1.610.365 2.1 0.14-0.81 0.28-3.25 1.24-8.32 0.5%0.5%0.5%1.0016 HR 95% CI 診断時年齢（歳） 0.99 0.93-1.05 0.691 ecog (2) 1.48 0.63-3.51 0.691 0.373 細胞遺伝リスク（高） 4.12 0.003 B2MG（mg/L） 1.0 1.1 1.0 1.0 1.21.209 0.99-1.20 0.071 アルブミン (<3.5 g/dL) 0.82 0.690 LDH (>normal) 1.35 0.499 ヘモグロビン (>10 g/dL) 0.67 カルシウム (>normal) 0.2 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.54-9.03 0.272 新規薬剤による誘導* 0.34 0.014 asct 0.96 0.945 High-RDW (>14.5%) 3.21 0.5%

Bortezomib、thalidomide、lenalidomideで導入する場合。 HR：ハザード比、CI：信頼区間、ECOG：Eastern Cooperative Oncology Group、B2MG：2-ミクログロブリン、LDH：乳酸脱水素酵素、ASCT：自家幹細胞移植、RDW：赤血球分布幅

表3

Multivariate analysis for progression-free survival.の項参照。

全生存期間に関する多変量解析では、年齢、パフォーマンスステータス、細胞遺伝学的リスクグループ、ISS、LDH、ヘモグロビン、アルブミン、β2ミクログロブリン、治療タイプ、自家幹細胞移植で調整後、診断時のRDWは独立予後因子ではなかった（HR 0.90, 95% CI 0.36-2.26 ）。 その結果、細胞遺伝学的リスク群（高リスク、HR 4.24, 95% CI 1.12-16.09）、β2-マイクログロブリン（HR 1.14, 95% CI 1.04-1.26 ）、導入レジメンの種類（新規薬剤、HR 0.21, 95% CI 0.07-0.60 ）、自己幹細胞移植（実施済み、HR 0.16-16.04）であった。05、95％CI 0.01-0.52）は全生存と有意に関連した。 議論

本研究では、診断時のRDW値が症候性多発性骨髄腫患者の予後不良と関連することが示された。 我々の知る限り、本研究は多発性骨髄腫患者におけるRDWの予後価値を評価した最初の報告である。 診断時に RDW が高値であった患者さんは、相対的に RDW が低値であった患者さんに比べて無増悪生存期間が短 いことが示されました。 無増悪生存期間は、多発性骨髄腫患者の長期生存の重要な代用指標です。 今回のデータでは統計的に有意ではありませんでしたが、高 RDW 群の全生存期間は正常 RDW 群に比べ短いようです。 9456＞＜9364＞多発性骨髄腫では、RDW 値は貧血に影響されるかもしれません。 貧血は高カルシウム血症、腎不全、溶骨性骨病変とともに多発性骨髄腫の主要な症状の一つであり、CRAB徴候とも呼ばれています。 しかし、RDWはヘモグロビン値（負の相関）だけでなく、高腫瘍負荷に関する他のパラメータ（アゾテミー、M-プロテイン、骨髄形質細胞率、ISSステージ）ともよく相関することが示された。 さらに、多発性骨髄腫の貧血は、単に赤血球数の減少を反映しているだけではなく、炎症性疾患の貧血で観察される網状赤血球内皮マクロファージからの鉄放出障害と関連している 。 このことは、RDWが多発性骨髄腫の全体的な炎症状態を反映し、一部は複合貧血の影響を受けることを示唆しています。

これに関連して、RDWを含む血液学および炎症パラメータが、不随意の体重減少で癌患者と非癌患者を識別できることを示唆した興味深い報告があります。 我々は、他の骨髄腫関連パラメータで調整した後でも、診断時のRDWが疾患の進行または死亡の独立した予後因子であることを見出した。 症候性骨髄腫患者の臨床転帰を予測するための RDW 値の評価には利点がある。 RDW 値は、年齢、急性腎障害、心血管疾患、感染症、栄養失調などの様々な併存疾患を考慮し、患者の全身状態を客観的に評価するため、多発性骨髄腫の疑いがある場合に直ちに取得することができる。 RDW は心不全、腎障害、静脈血栓塞栓症など骨髄腫患者にしばしば見られるリスク上昇と有意に関連しています。 最近、RDWの癌バイオマーカーとしての意義についていくつかの論文が発表されています。 特定の癌種における RDW 値の予後判定はあまり研究されていませんが、乳癌と肺癌に関する報告があります。 Seretisらは、浸潤性乳癌の患者では線維腺腫の患者に比べ、RDWが有意に高いことを示した。 RDW の上昇は、原発巣の大きさ、腋窩リンパ節転移の数、HER2 の過剰発現と顕著な相関を示した。 Warwick らは、非小細胞肺癌の肺切除を受けた患者の術前 RDW が死亡率および長期生存率を予測できることを示 した。 また、Koma らは、RDW の高値が肺癌患者の生存率の低さと関連することを示しました。 年齢が高くなると交絡因子となり、RDWが予後を左右するという結論を誤らせる可能性があります。 我々のデータでは、年齢自体は骨髄腫の予後不良と関連せず、RDWは多変量解析で年齢を含む他の交絡因子を調整しても、病勢進行または死亡の有意な予測バイオマーカーであった。 また、移植適格か否かを決定する診断時年齢と抗骨髄腫治療の違いに関しては、サリドマイドによる導入療法を受けた移植適格患者におけるサブグループ解析の結果も論文に記載しています

この解析にはいくつかの限界があります。 まず、ほとんどのレトロスペクティブ解析と同様に、データ収集に潜在的な偏りや不正確さがある可能性がある。 第二に、治療レジメンなどの患者特性は異質であった。 第三に、RDWとCRP（重要かつ一般的に使用される炎症マーカー）との間に有意な相関を見出すことができなかった。 残念ながら、診断時にCRP値をルーチンにチェックしていなかったため、データの欠損が多すぎたのです。 RDW と CRP の相関を検証するために、さらなる前向き研究が必要である。 また、我々は診断時の RDW 値にのみ着目し、疾患経過中の RDW 値の動的変化の価値を評価していない。 RDW の単一の測定値では経時的な変動の可能性を考慮できず、様々な交絡因子の影響を受ける可能性のある全 生存期間を予測することはできません。 9456＞＜9364＞限界はあるものの、本報告は多発性骨髄腫患者の長期追跡調査における RDW の予後予測に関する初の報告である。 多発性骨髄腫の実用的なバイオマーカーとして広く使用するためには、機構研究によるさらなるプロスペクティブな解析が必要である。 結論

症候性多発性骨髄腫患者における診断時のRDWの上昇は、病勢の進行および予後の不良と関連していた。 多発性骨髄腫の活動性を示す新規かつ即座に利用可能なバイオマーカーになると思われる。 正確なメカニズムは不明ですが、骨髄腫自体の炎症状態と患者の全身状態の双方を反映している可能性があります。

利益相反

著者らは、この論文の発表に関して利益相反がないことを宣言する。

謝辞

この研究は、韓国高陽市の国立がんセンターの補助金（NCC 1410200およびNCC 1110190-2）によって支援されている。