Diethylene Glycol Poisoning
by Alicia Minns, MD
はじめに
Diethylene glycol (DEG) は無色透明で甘い味のする無臭液体で、水に不溶な化学薬品や薬物の優れた溶剤である。 DEGは不凍液、化粧品、潤滑油、ブレーキ液、壁紙剥離剤、冷暖房用燃料、可塑剤など複数の異なる製品の成分として使用されています。 また、DEGは医薬品の成分として不適切に無毒化され、その結果、十数件の中毒が発生し、死亡率も高くなっています。
症例紹介
55歳男性が腹痛、嘔吐、下痢を訴え、パナマの救急外来を受診した。 数日前から処方された咳止めシロップをウイルス性疾患の治療に使用していた。 入院し，輸液と支持療法を行った． 初診から24時間後、患者は陰イオンギャップ代謝性アシドーシスと急性無尿性腎不全を発症し、血清クレアチニンは11 mg/dLとなった。 血液透析が開始されたが、腎機能は回復せず、入院1週間後に弛緩性四肢脱力と両側顔面脱力が出現した。 その後，透析と支持療法を続けたが，患者は初診から12日後に死亡した．
Questions
- DEG中毒の典型的な臨床症状を教えてください。
疫学
DEG中毒の記録された事例の大部分は、DEGがより高価だが無毒のグリコールまたはグリセリンに置き換えられて医薬製剤に使用された疫病であった。 これらの安全な希釈剤は製造方法が異なり、DEGは副生成物ではないので、単純な交差汚染のミスではDEGの医薬品への代替を説明することはできない。 最初の集団中毒は、1937年に米国で発生したスルファニルアミド・マッセンギル災害である。 DEGは抗生物質であるスルファニルアミドのエリキシルの溶媒として使用されていた。 これが全米に配布された直後、死者が出たという報告があった。 死亡者は100人を超え、3分の1が子供だった。 販売前に、原料も完成品も毒物検査は行われていなかった。 この大惨事により、1948年に連邦食品・医薬品・化粧品法が制定され、医薬品メーカーは販売前に製品の安全性を証明することが義務づけられたのである。 これらの伝染病のほとんどは、医療へのアクセスが限られている発展途上国で発生し、安全な製造方法の遵守が不十分で、時には意図的に欺瞞的な医薬品製造方法と思われるものもあります。 DEGは医薬品以外の消費者製品にも出現しています。 オーストリアのワインには、甘みを出すためにDEGが添加されていることが判明し、少なくとも1名が腎不全を起こしました。 中国から輸入され、米国を含む複数の国で販売されていた歯磨き粉が、DEGの混入によりリコールされました。
病態生理
DEG に関するデータは限られており、ほとんどの情報は発表された実験的研究によるものである。 DEGは経口で容易に吸収される。 経皮吸収は、大きな表面積を持つ損傷した皮膚から吸収されることが報告されている。 1985年、スペインで火傷の治療を受けていた5人の患者が、汚染された局所用スルファジアジン銀軟膏により腎不全を発症し、死亡しました。 DEGは、エタノールや他の有害アルコールと同じNAD依存性の経路で肝臓で代謝される。 DEGは、NAD依存性アルコールデヒドロゲナーゼにより2-ヒドロキシエトキシアセトアルデヒドに酸化され、さらにアルデヒドデヒドロゲナーゼにより2-ヒドロキシエトキシ酢酸（HEAA）へと代謝される。 DEGとその代謝物は腎臓から排泄される。
DEGの毒性の正確なメカニズムは完全にはわかっていない。 DEGはエチレングリコールが2つ結合したものであるため、当初はエチレングリコールへの代謝が毒性に関与していると考えられていた。 しかし、これまでの研究で、相当量のエチレングリコールへの代謝は起こらず、DEGで見られる腎毒性のタイプは、エチレングリコールで見られるものとは異なることが明らかになっている。 さらに、DEGの主要代謝物であるHEAAが毒性に大きく寄与しており、他の代謝物が関与している可能性があることが示されている。
毒性を引き起こすために必要な最小量は不明である。 利用可能な投与量情報は、患者が様々な期間にわたって複数回投与された大量中毒のレトロスペクティブな分析に基づいている。 非致死的報告量と致死的報告量にはかなりの重複がある。 典型的なヒトの致死量の推定値は約1mg/kgであるが、毒性量に関する不確実性を考慮すると、いかなる摂取も医療施設での評価によって最もよく評価されるであろう。 第1段階は、典型的には、吐き気、嘔吐、腹痛、下痢などの消化器系作用である。 患者は酩酊状態になることがあり、軽度の低血圧が報告されている。 患者は、オスモラルギャップが異常になり、アニオンギャップ代謝性アシドーシスを発症することがあります。 症状の発現は、摂取量および共存物質（エタノールなど）により、摂取後すぐに発現することもあれば、遅れることもある。 少量の摂取では、それ以上の後遺症を残すことなく症状が消失することもある。
第二相への移行は、暴露後1～3日後に起こり、これも摂取量に依存する。 第二段階の特徴は、急性腎不全である。 放置すると無尿の後1週間以内に死亡することがある。 さらに、軽度から中等度の肝障害がしばしば見られます。 また、代謝性アシドーシスと腎不全に続発する心不全や膵炎など、複数の影響が報告されています。
腎障害の程度は、この中毒の第三段階である神経学的合併症の重症度を予測します。 これらの影響は、摂取後1～2週間まで遅れることがあります。 神経学的な後遺症は様々なものが報告されている。 末梢神経障害はよく見られる症状です。 頭蓋神経の異常は、両側顔面麻痺を含めて報告されています。 四肢筋の広範な脱神経が証明されており、患者は四肢麻痺を起こし、反応しなくなることもある。 この時期の臨床経過は予測不可能で、長期に回復する患者もいれば、永久的な神経学的障害で死亡する患者もいる。
診断
血清DEG濃度の測定が最も正確な中毒診断法であるが、ほとんどの病院ではこの検査は容易に利用できない。 したがって、DEG中毒の診断は、患者の病歴、臨床症状および臨床検査値異常に基づいて推定されることが多い。 明確な摂取歴がない場合は、診断が困難である。 他の毒性アルコールの摂取と同様に、オスモラルギャップは診断に有用な検査となる場合がある。 しかし、DEGは分子量が大きく、浸透圧ギャップの寄与が少ないことを考慮すると、浸透圧ギャップの上昇がないからといって、DEG中毒を除外できるわけではない。 オスモラルギャップとアニオンギャップはDEGの診断を裏付ける重要な手がかりであるが、これらの臨床検査値異常がないからといって、DEG曝露の診断が除外されるわけでもない。 DEG中毒の推定診断は、アニオンギャップ代謝性アシドーシスの上昇またはオスモラルギャップの上昇が認められ、摂取の既往または疑いがある場合に考慮されるべきである
治療
救急部での管理は、酸塩基状態、血清電解質および水分バランスの監視と補正を優先して初期の安定化に焦点を当てるべきである。 活性炭による除染は、一般にアルコール類に対する結合親和性が低いため、推奨されない。 腎毒性の主な原因はDEGの代謝物であるため、毒性代謝物への変換を抑制する解毒剤の使用が推奨される。 フォメピゾールが好適な薬剤として選択されている。 投与方法は、15mg/kgを100mLの生理食塩水または5%のブドウ糖で希釈したローディングドーズを30分かけて静脈内投与し、その後12時間ごとに10mg/kgを正常なpHで無症状となるまで維持投与する。 血液透析を受けている患者には、透析中は4時間ごとにホメピゾールを投与する。 ホメピゾールが使用できない場合は、エタノールを考慮し、血中エタノール濃度が100～150mg/dL（22～33mmol/L）になるような注入速度で投与すること。 エタノールも透析可能であるため、目標血清濃度を維持するためには、輸液速度を通常2～3倍にする必要がある。
DEG中毒後の血液透析の使用については、情報が限られている。 しかし、それはメタノールとエチレングリコールの両方の毒性にうまく使用されており、DEGの特性に基づいて、それは有用であると予測される。 中毒後、特に遅発性の重症患者には血液透析を考慮する必要がある。 遅発性の神経学的後遺症に対して利用できる治療法はない。 積極的な管理にもかかわらず、流行性中毒後の死亡率は高いと報告されている。
Discussion of Case Questions
- DEG中毒には3つの段階がある。 第一段階は、消化器症状、酩酊、代謝性アシドーシスの発現が特徴である。 第2相は腎不全が特徴である。 第3期では、さまざまな神経学的合併症を発症する。
- 治療は、1）支持療法、2）DEGから毒性代謝物への変換を阻害するエタノール、3）DEGと代謝物の除去、酸塩基平衡異常の修正、腎機能の補助を目的とした血液透析から構成される。
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