Delzicol
CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
メサラミンの作用機構は不明だが、全身性ではなく局所性であると思われる。 慢性潰瘍性大腸炎患者では、シクロオキシゲナーゼ経路（プロスタノイド）とリポキシゲナーゼ経路（ロイコトリエン、ヒドロキシエイコサテトラエン酸）の両方によるアラキドン酸代謝物の粘膜生成が増加しており、メサラミンが大腸でシクロオキシゲナーゼを阻害しプロスタグランジン生成を阻害することによって炎症を抑制する可能性は考えられる。
薬物動態
吸収
メサラミン徐放製剤中のメサラミン約28％は経口摂取後吸収される。 メサラミンとその代謝物のTmaxは、徐放性を反映して通常遅延し、4～16時間である。 高脂肪食により、メサラミンの全身曝露量が増加し（幾何平均Cmax：64％、AUC：48％）、tmaxは絶食時と比較して3.3時間遅延した。絶食時の全身曝露量は、原因不明で曝露量が非常に多かった数名を除き、大半（85～90％）の被験者で絶食時に認められた範囲となった。 食事との併用によるメサラミン曝露量の差は、1日総投与量2.4 g/日では臨床的な関連性はないと思われる。
代謝
吸収されたメサラミンは、腸粘膜壁及び肝臓で速やかにアセチル化されN-アセチル-5-アミノサリチル酸に変化する。
静脈内投与後のメサラアミンの排泄半減期は約40分であると報告されている。 メサラミン及びN-アセチル-5-アミノサリチル酸の経口投与後の終末半減期は通常約12時間であるが、2～15時間と幅がある。デルジコール投与後のメサラミン及びN-アセチル-5-アミノサリチル酸の血漿中濃度及び終末半減期は被験者間及び被験者内のばらつきが大きい。
特定集団
小児
第12章に示した小児データは、メサラミン徐放錠400mgで実施した臨床試験の結果であり、DELZICOLはこれらのメサラミン徐放錠と生物学的同等性を有している。
メサラミン徐放性400mg錠の30、60及び90mg/kg/日用量を1日2回、4週間投与したPK試験において、小児潰瘍性大腸炎患者のメサラミンの平均Cavg値は、全ての用量レベルのデータから約400ng/mLから2100ng/mLであった。
小児潰瘍性大腸炎患者を対象とした試験（試験3）において、メサラアミンの平均血漿中濃度（疎なサンプリングに基づく）は、低用量レベル（すなわち、1.2、2.0又は2.0）で820～988ng/mLであった。4g/日、体重17～33kg未満、33～54kg未満、54～90kg未満）。
動物薬理学
動物実験（ラット、マウス、イヌ）では、腎臓が主な毒性臓器とされた。 (以下、動物の投与量とヒトの推奨投与量の比較は、体表面積と60kgの人の2.4g/日の投与量に基づいています。)
メサラミンがラットに約750mg/kgから1000mg/kgの単回投与で腎臓乳頭壊死を引き起こしました(体表面積に基づいてヒト推奨量の約3倍から4倍です。). また、170及び360mg/kg/日（体表面積でヒト推奨用量の約0.7及び1.5倍）を6カ月間投与すると、乳頭壊死、乳頭浮腫、尿細管変性、尿細管鉱化及び尿路上皮過形成が認められた。
マウスにメサラミン4000mg/kg/日（体表面積でヒト推奨量の約8倍）を3カ月間経口投与すると、尿細管ネフローゼ、多巣・びまん性尿細管間質炎症、多巣・びまん性乳頭壊死がみられた。
イヌにおいて、遅効性メサラミン錠6000mg（体表面積に基づくヒト推奨用量の約8倍）を単回投与したところ、腎乳頭壊死が生じたが、致死的ではなかった。 また、イヌに80mg/kg/日（体表面積でヒト推奨用量の1.1倍）のメサラミン錠を慢性投与したところ、腎臓に変化がみられた。
臨床試験
セクション14で示したデータは、メサラミン遅延放出錠で実施した臨床試験のものである。 472>
Treatment Of Mildly To Moderately Active Ulcerative Colitis
2つのプラセボ対照試験（第1、2試験）により、軽度から中等度の活動性の潰瘍性大腸炎を有する患者でメサラミン徐放錠の効果が証明されている。
158名の患者を対象とした無作為化二重盲検多施設共同試験（第1試験）において、メサラミン徐放錠1.6g/日及び2.4g/日を6週間投与し、プラセボと比較検討したところ、メサラミン徐放錠は、1.6g/日及び2.4g/日を1週間投与した場合、有効性が確認されました。 治療効果の判定は、便の回数、直腸出血、S状結腸鏡所見、患者機能評価、医師によるグローバル評価などのスコアリングシステムにより行われた。 メサラミン徐放錠2.4g/日投与群では、プラセボ群44例中12例（27％）に比べ、43例中21例（49％）に腸のS状結節の改善がみられました（p=0.048）。 また、メサラミン徐放錠2.4g/日投与群では、直腸出血及び便の回数に有意な改善がみられた。 1.6g/日投与では、有効性の一貫した証拠が得られなかった。
87名の患者を対象とした6週間の無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験（試験2）では、メサラミンの遅延放出錠4.8g/日を6週間投与したところ、38名中28名（74％）に刺絡改善、プラセボ群10名（26％）に対して、38名に刺絡が見られた（p0.001より小さい）。 また、テマサラミン・ディレイディリース・タブレット4.8g/日投与群では、プラセボ群に比べ、より多くの患者さんで全症状の改善が認められました。
小児科領域
軽度から中等度の活動性の潰瘍性大腸炎の治療における5歳から17歳の小児患者に対するメサミン徐放錠400mgの安全性と有効性は、成人におけるメサミン徐放錠400mgの適切かつ良好な対照試験および小児患者を対象とした単一試験による証拠から支持されています。
5～17歳の軽度・中等度活動性潰瘍性大腸炎患者82名を対象に、メサラミン遅延放出錠400mgの2用量レベルの6週間無作為二重盲検比較試験（第3試験）を実施しました。 全患者を体重別に分け（17～33kg未満、33～54kg未満、54～90kg）、低用量（体重別に1.2、2.0、2.4g/日）または高用量（2.0、3.6、4.8g/日）に無作為に割り付けました。 投与は12時間ごとに行った。
投与6週間後にTruncated Mayo Score (TM-Mayo) (Mayo Scoreの便の回数と直腸出血のサブスコアに基づく) とPediatric UlcerativeColitis Activity Index (PUCAI) (腹痛、直腸出血、便の粘度と回数、夜間の便通の有無、活動レベルの評価含む)に基づく成功をおさめる患者の比率が測定された。TM-Mayoに基づく成功は、部分奏効（便の回数または直腸出血のサブスコアがベースラインから改善し、他に悪化がない）または完全奏効（便の回数および直腸出血のサブスコアがともに0）と定義された。 PUCAIに基づく成功は、部分奏効（ベースラインから6週目までのPUCAIの減少が20ポイント以上、6週目のスコアが10以上）または完全奏効（6週目のPUCAIが10未満）のいずれかと定義された。
投与6週目に、低用量群の73.2%、高用量群の70.0%がTM-Mayoに基づく成功を収め、低用量群の34.1%、高用量群の42.5%が完全奏効を達成しました。 6週目では、低用量群の56.1%、高用量群の55.0%がPUCAIに基づく成功を収め、低用量群の46.3%、高用量群の42.5%が完全寛解を達成しました。
Maintenance Of Remission Of Ulcerative Colitis
メサラミン徐放錠の1日2回から1日4回までの分割投与とスルファサラジン2g/日～4g/日の投与とを比較した4つの維持試験のプール効果解析である。 メサラミン徐放錠では98例中59例（59％）、スルファサラジンでは102例中70例（69％）で治療効果が認められ、有意差は認められなかった
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