Degludec: the new ultra-long insulin analogue

糖尿病（DM）の慢性合併症予防には血糖コントロールをしっかりとすることが重要であることが実証されているが、糖尿病学会が推奨する目標値を達成することは依然困難であると言われています。 この臨床的な課題を説明する理由として、DMの進行性といった疾患に関する要因や、適切な糖尿病教育を受けておらず、その結果、治療や自己管理の遵守度が低いといった患者に関する要因が提案されている。 また、皮下投与は、インスリン製剤の薬物動態（PK）プロファイルと相まって、インスリン分泌の生理的パターンを再現することができない本質的な限界がある。

インスリン療法は、過去40年ほどの間に大きく発展した。ウシやブタの不純物インスリン製剤から始まり、高度に精製されたもの（一成分インスリン）、ヒト化ブタインスリンへと、インスリンを生合成できるようになったのは、70年代後半、組み換えDNA技術の到来に伴うものであった。 組換えDNA技術は、インスリンのPKプロファイルを変更するためにアミノ酸の位置に再配列を含む分子であるインスリン類似体の合成への道を開き、よりよく食前（速効性インスリン類似体）と基礎（拡張作用インスリン類似体）インスリン分泌を模倣することができた。

可溶性短期インスリンの作用を延長する最初の成功例は、プロタミンとの非共有結合で、生理的pHでの溶解度を低下させ、皮下組織からの吸収を遅延させ、中間作用型NPH（中性プロタミンHagedorn）インスリンにつながったものであった。 また、プロタミンを含まない亜鉛塩を様々な量で添加することにより、インスリンの溶解度を低下させ、レンテ系インスリンの起源となった。 これらの長時間作用型製剤の主な欠点は、患者間および患者内の変動が大きく、日々の血糖値変動の大きな割合を占めること、部位および用量依存的な効果の変動が著しいこと、注射前の再懸濁の大きさに関連した変動があることである . これらの制約と、低血糖や体重増加を引き起こすインスリン療法特有の性質が相まって、新しいインスリン類似薬であるグラルギンとデテミルの開発が促されました。 グラルギン（IGlar）はジアルギニルインスリンアナログで、等電点（pH）が5.4から中性に向かって上昇し、その結果注射部位に沈殿を生じ、吸収が遅延し効果が延長する。 デテミルの作用機序は、Thr B30の欠失とLys B29の共有結合によるもので、インスリンのアルブミンへの可逆的結合、吸収の遅延、効果の延長を決定している。

デグルデク製剤のインスリン伸長機構の基盤となる構造と特性

膵臓β細胞での合成過程で、インスリン分子は自己会合して二量体となり、亜鉛の存在下で六量体（二個の亜鉛イオンの周りに三個の二量体が配列したもの）に会合して分泌顆粒に効率的に貯蔵できるようになります。 エキソサイトーシス後、希釈により六量体は直ちに二量体に、そして生物学的に活性な単量体に解離する。 これらのヘキサマーの形成と解離の特性は、インスリンが皮下注射部位から血流に移行する速度を加速または減速するためのインスリンアナログの医薬開発に利用される。

新しい超長鎖インスリンアナログ・デグルデック（IDeg）は、B鎖の30位のスレオニンを除去し（Des-B30、「De」）、B鎖の29位のリジンにグルタミン酸リンカーを介して16炭素脂肪二酸（ヘキサデカン二酸、「dec」）を付加したこと以外はヒトインスリンと同じアミノ酸配列を持っている（図1）。 IDeg製剤では、亜鉛とレゾルシンの存在によってヘキサマーの形成が、亜鉛とフェノールの存在によってジヘキサマーの形成が決定される。 IDeg注入後、フェノールが枯渇するとジヘキサマーの自己会合が促進され、線状のマルチヘキサマーとなり、皮下組織に沈殿する（Fig.2）。 また、リジンB29のアシル化は、インスリンデテミルのように血流中のアルブミンとの結合を可能にし、プロトラクション機構に関与している。 亜鉛イオンが皮下デポからゆっくりと拡散することで、インスリンモノマーへの解離が非常に予測しやすくなり、インスリン受容体への結合、活性化、その後の代謝効果に関して、ヒトのインスリンと全く同じ挙動を示す。 IDeg注射後、インスリン濃度は直ちに、しかしわずかに上昇し、10-12時間後に最大血漿中濃度（Cmax）に達する。平均終末半減期（t1/2）は17-25時間で、これまで最も長時間作用型のインスリンアナログであるIGlarのほぼ2倍である（Fig. 1） .

insulin degludecの構造式です。 参考文献

インスリンデグルデック製剤の溶媒条件において、亜鉛とレゾルシノールの存在により六量体の形成、亜鉛とフェノールの存在により二量体を形成する（上図参照）とされたもの。 インスリンデグルデック注射後の皮下組織では、フェノールの枯渇によりジヘキサマーの自己会合が促進され、線状のマルチヘキサマーとなり、沈殿を生じる（下段）。 デグルーデック六量体間の黒い棒はLysB29のアシル修飾を表している。 Adapted from Reference (Steensgaard et al.)

IDeg concentration achieve steady state after 2-3 days of once-daily administration with no further accumulation thereafter because that point, the daily-inject dose equals the daily-eliminated amount of insulin when repeated equivalent doses are administered at adequate intervals .

個人内変動に関しては、インスリンアナログのIGlarとDetemirはNPHよりも既に低い被験者内変動を示している。Heiseらは、1型糖尿病（T1D）患者を3グループに分け、それぞれの長時間作用型製剤（4日間同一の試験日に0.4 U/kgを1日1回）を投与し、血糖クランプ条件下で実証している。 薬力学的エンドポイントであるGIR-AUC（0-24h）（0-24時間のブドウ糖輸液速度の曲線下面積）の変動係数（CV）は、NPHが68％、IGlarが48％、デテミールが27％であった。 Heiseらは、T1D患者を対象に、定常状態（IGlarの結果が異なるのはこのためかもしれません）で、各インスリン製剤0.4 U/kgを投与して6、9、12日目に24時間血糖クランプを行い、IDegとIGlarの個人内変動の比較も行っています。 GIR-AUC（0-24h）のCVはIDegで20％、IGlarで82％であった（図3）。この違いは、注入部位でIDegのマルチヘキサマーはゆっくりと解離してモノマーを放出するのに対し、IGlarは注入部位で生成した微小沈殿を吸収する前に再溶解しなければならず、そのプロセスが本質的に異なるため、それぞれのプロトラクターのメカニズムが関係していると思われる。

薬力学的エンドポイント（0-24時間のグルコース注入速度の曲線下面積）の変動係数（CV）で示した、定常状態で24時間のインスリンデグルデク（IDeg）とインスリン グラルギン（IGlar）のグルコース-低下作用の日々の変動性。 参考文献（Heiseら）より引用

前述のIDegの定常状態での薬力学的およびPK特性による臨床的意義は、ピーク：ナディア比が低く、結果として作用の変動が少なく、血漿中濃度が注射の時間に決定的に依存せず、投与タイミングの柔軟性を可能にする1日1回の投与にあります 。

臨床開発プログラム（BEGIN）

IDegの臨床開発プログラムには、短期間（6～16週間）の探索的治療試験3本と長期間（26～52週間）の確認的治療試験9本が含まれています。 これらの試験の主要目的は、1日1回投与によるIDegの血糖コントロール（HbA1cのベースラインからの変化）の有効性を確認することであった。 表1は、T2D（6試験；n =2733にIDegを投与、n =1343に活性比較薬を投与）とT1D（3試験；n =1104にIDegを投与、n =474に活性比較薬を投与）で行われた試験をまとめたものです。 すべての確認試験は、無作為化、対照、並行群間、非盲検、多施設、多国籍、treat-to-targetで、IDegと活性比較薬剤が比較されました。確認試験のうち5試験（T1Dで3、T2Dで2）は、長期安全性を評価するためにさらに26週間または52週間の延長が行われました。 T1Dの1試験とT2Dの1試験では、投与間隔の極端な日差（8～12時間から36～40時間まで）の影響を評価するため、IDegを朝と夕方に交互に投与する第3投与群（Fixed Flexible dose schedule）が設定されました。

抗糖尿病療法および罹病期間（T1Dは平均17.3年、T2Dは10.5年）に関する参加基準により、すべての対象者に集中治療が適用されるようにしました。 HbA1cの上限は7.0または7.5から10または11.0％（平均7.8％、8.4％）、肥満度（BMI）の上限はT1Dで35.0kg/m2、T2Dで40.0kg/m2（ただしアジア人を含む3586試験の上限は35.0kg/m2で、3672試験の上限は45.0kg/m2であった）でありました。 インスリン未使用のT2D患者は1日1回投与の基礎インスリンを10U/dayから開始し、インスリン治療を受けている被験者では、ユニット間移動を推奨し、治験責任医師の判断で調整を行った。

治療確認試験で認められたHbA1cの変化を図4に示す。IDegの効果は、異なる年齢、BMI、民族のT1DとT2D患者で、異なるOADsとの組合せでも証明されている。 T1DおよびT2D患者において、固定量・柔軟量投与は、毎日夕方に投与したIDegと同等の有効性を示した。 夜間低血糖の頻度は、T2DではIDegがIGlarより低く（図5）、T1Dでは有意差は認められなかったが、この解析は臨床試験で認められた重度の夜間エピソードの数が少なかったことが影響していると考えられる。

インスリン・デグルデク（IDeg）と比較対象（3585、3580試験を除くインスリン・グラルギン）について9つの治療確認試験で観察した、試験前および試験終了時のHbA1cの平均値。 FF: Fixed-flexible schedule, OADs: oral antidiabetic drugs, T1D: Type 1 diabetes, T2D: Type 2 diabetes. 参考文献

6つの治療確認試験に参加した2型糖尿病患者におけるインスリン・デグルデック（IDeg）と比較薬（インスリン・グラルギン、試験3580を除く）で確認した夜間の低血糖（午前0：01から5：59まで）の頻度を示したものです。 FF：Fixed-flexible schedule、PYE：patient years of exposure、T1D：Type 1 diabetes、T2D：Type 2 diabetes。 参考文献

より引用 T2D患者における低血糖のリスクは、試験終了時に高い基礎インスリン量（>60U）を必要とした被験者のサブセット（n = 795に対してIDegが26または52週間IGlarがn=374）を考慮した5つの確認試験（3582、3579、3672、3586、3668）のメタ分析で追加評価されています。 両群の患者さんの平均HbA1c値は同等（7.2％）であり、平均空腹時血糖値はIGlar（119,8 mg/dL）よりもIDeg（115,4 mg/dL）で有意に低いことがわかりました（P = 0.04）。 IDegはIGlarに比べ、全確定低血糖エピソードと夜間確定低血糖エピソードの発生率が低かった（P < .01）

最近、3件の確認試験延長の結果が発表された。 3579試験（BEGIN Once Long）では、無作為化されたインスリン未使用のT2D患者773人のうち505人が104週間の試験（52週間の本試験＋52週間の延長期間）を完了しました。 平均HbA1cは、ベースラインの8.1 ± 0.8 %と8.2 ± 0.8 %から、104週目にはIDegで7.0 ± 0.9 %、IGlarで6.9 ± 0.8 %に減少しました。 試験期間全体ではIDegとIGlarの確認低血糖率は同等であったが、104週終了時の夜間確認低血糖率はIDegで43 %低かった（率比0.57、95 %信頼区間0.40-0.8）。81, P = .002）、重度低血糖（RR 0.31, 95 % CI 0.11-0.85, P = .023）。

試験3583（BEGIN Basal-Bolus Type 1）では、無作為化されたT1D患者629人のうち469人が104週間の試験（52週間の主要試験＋52週間の延長期間）を完了した。 平均HbA1cは、ベースラインの7.7 %から104週目にはIDegとIGlarでそれぞれ7.4 %と7.5 %に減少した。これらの結果は、IDeg治療群の患者がIGlar治療群の患者よりも基礎インスリンを12 %、総1日インスリンを9 %減少させたことにより達成した（P < .01）。 試験期間全体を考慮すると、全体の確認低血糖率はIDegとIGlarで同等であったが、104週終了時の夜間確認低血糖はIDegで25 %低かった（RRは0.75, 95 % CI 0.59-0.95, P = 0.02) .

最後に、Trial 3770 (BEGIN: Flex T1) では、T1D患者に毎日同じ時刻に26週間投与したIDegとIGlarのFixed Flexible dose scheduleが比較されました。 26週間の延長期間では、すべてのIDeg患者をフリーフレックススケジュール（Free-Flex；1日のうちいつでも投与可能）に変更し、IGlarを継続投与した患者と比較しました。 26週目の平均HbA1cは、3群ともベースラインの7.7 %から、IDeg Fixed Flexible、IDeg、IGlarでそれぞれ-0.40 %、-0.41 %、-0.58 %ポイント低下しました。 延長期間終了時のHbA1cは、IDegフリーフレックス群で7.6 %、IGlar群で7.5 %であり、1日の平均基礎、ボーラス、総インスリン投与量はそれぞれIDegフリーフレックス群で4 %、18 %、11 %減少した。 26週後の確定低血糖率および重症低血糖率は3群間で同等であったが，夜間の確定低血糖はIDeg Fixed FlexがIGlar（40 %）およびIDeg（37 %）より低値であった． 52週目では、夜間低血糖はIGlarよりもIDeg Free-Flexで25％低かった（P = 0.026）。

また、IDegと低血糖に関しては、段階的低血糖クランプを用いた二重盲検ランダム化クロスオーバー試験により、低血糖誘発に対する症状および認知反応、ならびに血糖回復に要する時間は、IDegとIGlarで同様であり、低血糖認識に関するIDegの安全性プロファイルが再確認された … 続きを読む

特殊な集団における使用

肝機能が正常な糖尿病患者および非糖尿病患者と軽度（Child-PughグレードA）、中度（Child-PughグレードB）または高度（Child-PughグレードC）肝機能障害患者における単回投与後のIDegのPKプロファイル評価では、肝機能障害患者と正常患者で血漿中のIDeg濃度時間曲線AUC120時間、Cmax、見かけクリアランス（CL/F）に違いはなかった。 血清アルブミン濃度の違いは、AUC120-hに干渉しなかった。また、IDegの単回投与のPKは、DMを伴うまたは伴わない腎障害者（Cockcroft and Gault式で推定したクレアチニン・クリアランス。 CLCR 50-80 mL/min , CLCR 30-49 mL/min , CLCR <30 mL/minまたは血液透析を必要とする末期腎不全）の腎機能正常者（CLCR >80 mL/min）と比較し、IDeg単回投与時のPKを評価しました。 また，AUC120-h，CmaxおよびCL/Fは，腎機能低下者と正常者で差がなかった。 これらの知見の説明として考えられるのは、インスリンのクリアランスには肝臓と腎臓が関与しているが、標的細胞におけるインスリン受容体の内在化も必要であり、このプロセスは、非結合型インスリンほど腎臓でろ過されないアルブミン結合型インスリンではより優勢になる可能性があることである。 したがって、肝機能障害や腎機能障害は、これらのインスリン類似薬のPK特性を大きく阻害しない。

高齢者集団に関して、IDegのPK特性は、若年者と高齢者の間でわずかな差異しかなかった。 最近のメタ解析では、IDegとIGlarを比較した7つの確認試験（3582、3579、3672、3586、3668、3583、3770）に参加した65歳以上のT1DおよびT2D患者917人の低血糖の頻度を評価しました。 T1D+T2D患者のプール集団において、夜間低血糖が確認された割合は、全投与期間においてIGlarよりもIDegの方が35 %低かった（OR 0.65, CI 95 % 0.46-0.93, P < .05） .

臨床試験の結果から、高齢患者および腎障害や肝機能障害を持つ患者で認められた有害反応の種類、頻度および重篤性は一般集団と変わらない .