Deferoxamine

Antidote

デフェロキサミンは、生物Streptomyces pilosusによって生産される鉄の比較的選択的キレート剤で、深刻な鉄中毒に対する解毒剤として選択される。 DFOの使用、投与経路、治療期間、投与量に関するガイドラインは明確ではないが、臨床経験やいくつかの研究30,31,36から一般的な推奨事項を得ることができる（Box 72-1）。

DFOは鉄と結合してフェリオキサミンとして知られる鉄-DFO複合体を形成し、これは腎臓から排泄される。 フェリオキサミンは尿に古典的に言われる「ヴァン・ローズ」色を与えますが、実際はオレンジ色から赤褐色です。 DFOの分布容積は0.6 L/kg、半減期は10～30分で、肝臓で速やかに代謝されて不活性な生成物となります。 鉄と1：1のモル比で結合し、100mgのDFOは9mgの鉄と結合する。 フェリオキサミンの分布容積は0.2L/kgである。 DFOは、循環している遊離鉄を第二鉄の状態で結合する。 また、フェリチンおよびヘモジデリンから第二鉄をキレートします。 DFOは、ヘモグロビン、ミオグロビン、トランスフェリン、チトクロムなどに存在する鉄とは結合しない。 しかし、DFOの保護効果にはおそらく他のメカニズムがあります。DFOの分布容積は0.6L/kgであるため（細胞内拡散を示す）、おそらく細胞質内とミトコンドリア内の両方の鉄を結合し、ミトコンドリア障害を防止します。 (3)重大な摂取歴があり、消化管内洗浄を試みたが大量の錠剤が残っていることを示す腹部X線写真。 鉄のピーク濃度が350～500μg/dLの患者については、個別にキレート療法を評価する必要があり、重大な臨床症状がある場合には治療が必要となる。

過去には、特に鉄の濃度レベルが容易に得られない環境において、DFOチャレンジテスト陽性がキレート療法の適応として提案された。 このテストは、DFOを筋肉内投与した後、尿を観察してヴィンローズ色を確認するものであった。 この尿色の変化を検出する能力は主観的であり、定性的であり、比較のために清算前の尿サンプルを必要とする。 いくつかの研究で、この尿色の変化は、血清鉄濃度の有意な上昇や重篤な鉄中毒の存在を示す感度の低いマーカーであることが判明している18,37。したがって、ビンロウ色の尿がないからといって重篤な鉄中毒を否定することはできない。 したがって、DFOチャレンジテストは、さらなるキレート療法の必要性を決定するための指針として、もはや推奨されない。

DFOは静脈内、筋肉内、または皮下投与することができるが、急性鉄中毒の治療に望ましい方法は持続静脈内注入である。 DFOは半減期が短いため、遊離循環鉄と不安定鉄プールの両方に常にさらされるメリットがあり、この投与経路がより有利である。 DFOの静脈内投与は、筋肉内投与よりも鉄の除去効率が高いことも示されている

DFO は、15 mg/kg/hr の速度で投与し始めるべきである。 投与すべきDFOの最大量については、かなりの議論がある。 これは、DFOによる低血圧に関する懸念と、成人呼吸窮迫症候群の発症との関係の可能性に起因する38。添付文書では最大投与量は6 g/日とされているが、重病患者に最大35から45 mg/kg/時または16から20 g/日を投与しても合併症が起きなかった例が多数ある39。 重篤な中毒症状では、高用量のDFOを投与するために、輸液と血管拡張薬による血圧のサポートが必要な場合がある。 DFOの投与は、「遊離鉄」の量に基づいて行われます。理論的には、最初の24時間は、より高用量を投与する必要があります。 DFOの急性投与は糸球体濾過量を低下させる可能性があるため、DFO治療前および治療中の十分な水分補給が必要である41

DFO治療の期間はさまざまで、発表されているDFO治療の中止に関するガイドラインは曖昧で、時には誤解を招くか科学的データに裏付けられていないこともある。 DFOの合理的な中止基準は、(1)全身性鉄中毒の臨床症状、特にアニオンギャップアシドーシスとショックが消失する、(2)腹部X線写真で放射線不透過性の鉄剤が消失する、(3)最初にビンズローズ尿が出ていた場合は正常尿色に戻る、などである。 一部の研究者は、キレーションのエンドポイントを決定するために、尿中鉄/クレアチニン比の使用を提唱していたが、この測定はさらなる臨床的検証を必要とし、ほとんどの臨床環境では利用できない42

急性鉄中毒におけるDFO投与から起こりうる有害作用は低血圧、発疹、Yersinia Enterocolitica敗血症などである。 低血圧の機序は不明であるが、ヒスタミン遊離によるものと考えられ、DFOの注入速度に関係する。 低血圧が生じるまでの最大投与速度は45mg/kg/hrと報告されています。ヒトの報告では、低血圧を伴わない35mg/kg/hrまでの注入速度が実証されています。 DFO治療中または治療後に発熱、吐き気、下痢、または肺の症状を呈する患者は、この病原体の血液および便の培養を含む感染症の評価が必要です。

24時間を超えるDFO連続注入は、成人呼吸困難症候群の発症と関連しています。38 しかし、鉄中毒自体が同様の肺の後遺症を引き起こすことが報告されているので、この関連の妥当性についてはまだ議論の余地があります。 この副作用の作用機序は、DFO に長時間さらされた後の肺でのフリーラジカルの生成であると推測されている。 しかし、鉄もまた肺胞障害をもたらすフリーラジカルを生成することができる。 重篤な鉄中毒の患者に成人呼吸窮迫症候群を引き起こす可能性があるからといって、DFOの使用を制限すべきではない。 積極的な支持療法、注意深いモニタリング、DFO治療の適切な中止により、この合併症を予防することができます。 ある著者は、最初の24時間はデフェロキサミンを持続注入し、その後、フェリオキサミンの排泄を考慮して12時間の休止時間を置いて、DFOを交互に注入することを提案しています。 動物およびヒトでの研究により、毒性量の鉄もDFOも胎盤を通過しないことが実証されている。46,47 胎児死亡は母体の死亡によるもので、鉄やDFOの胎児への影響によるものではない。

新しい経口鉄キレーター、1,2-ジメチル-3-ヒドロキシピリド-4-オン (L1, deferiprone) は慢性的鉄過剰患者の治療のために調査されている48。 最近、急性鉄中毒のネズミのモデルで、経口デフェリプロンが死亡率の低下に有効であることが示された。49 ヒトの鉄過剰摂取における安全性と有効性は検討されていない。