Current and Future Treatment Modalities for Clostridium difficile-Associated Disease

Treatment of CDAD

CDAD 治療にはしばしば誘因抗生物質の中止、 C. difficile の治療が含まれることがあります。 difficileを標的とした抗生物質療法、電解質の正常化、体液の補充、および抗動脈硬化剤の回避（毒素曝露時間の増加により毒素に関連した損傷が増加する可能性があるため）などが行われます。 治療法には、プロバイオティクス、胆汁酸隔離剤（例：コレスチラミン）、および限られた症例ではあるが免疫グロブリン（IVIG）の静脈内投与も含まれることがある。 まれに、CDADの重篤な合併症である偽膜性大腸炎は、外科的介入によって治療する必要があります。

CDADの治療ガイドラインは、米国医療疫学会、米国消化器病学会（ACG）、米国医療システム薬剤師会により作成、支持されている。 アメリカ感染症学会は、感染性下痢症の治療ガイドラインを作成し、承認しています。 全体として、CDADの治療ガイドラインでは、軽症の場合は水分補給を含む支持療法を行い、可能であれば原因物質と疑われるもの、抗生物質、下痢の原因となっている物質を中止することを推奨しています。 ACGは、CDADの診断が確定するまでの間、重症患者に対してメトロニダゾールの経験的治療を行うことを推奨しています。 メトロニダゾールの経口投与が第一選択として推奨されており、推奨レジメンは500mgを1日3回、または250mgを1日4回、10日間経口投与するものである。 より重症のCDAD症例、メトロニダゾール治療が失敗した場合、またはメトロニダゾールが使用できない場合は、バンコマイシンを10日間経口投与することが推奨されます。 可能であれば、CDADの治癒後2ヶ月間は抗生物質の使用を避けるべきです。 初回の再発は、CDAD治療の最初のコースに使用したものと同じ薬剤で治療すべきです。

CDADを治療するための抗生物質は、通常、経口、静脈内、または直腸内に投与される。 経口メトロニダゾールは主に尿から排出され、6-15%は糞便中に排出される。 バンコマイシンの経口投与は消化管で吸収されず、そのまま糞便中に排出される。 ただし、進行したCDADにより結腸が穿孔した場合は例外で、血流への移行が起こる可能性がある。

経口メトロニダゾールとバンコマイシンは、一方の薬剤が他方より有効であるかどうかを判断するために比較されてきた。 プロスペクティブ・ランダム化比較臨床試験では、メトロニダゾール250mgを1日4回経口投与とバンコマイシン500mgを1日4回経口投与が、それぞれ10日間コースで比較された。 バンコマイシンを使用した方が治療失敗が少なかったが、その差は有意ではなかった。 また、再発率も治療群間で差がありませんでした。 バンコマイシンとメトロニダゾールのどちらの治療を選択するかは、コストの違いを考慮する必要があります。 バンコマイシンカプセルは、バンコマイシンの経静脈投与から調合されたバンコマイシン懸濁液よりもかなり高価であり、バンコマイシン経口液を調合する外来患者薬局は少ないため、バンコマイシンは一部の外来患者にとって選択肢とはならないかもしれない。

いくつかの研究でバンコマイシンとメトロニダゾールで同様の反応率と再燃率が示されているが、それぞれの薬剤での症状持続期間の違いは有意であった。 バンコマイシンまたはメトロニダゾールの投与に無作為に割り付けられた患者58人を比較すると、バンコマイシンを投与された患者はメトロニダゾールを投与された患者よりも症状期間が短かった（3日対4.6日、p< 0.01）。 Pepinらは、メトロニダゾールで初期治療を受けたCDAD患者は、バンコマイシンで初期治療を受けた患者よりも合併症のリスクが79％高いことを明らかにした（p = 0.02）。 治療法の切り替えに伴う合併症を抑えるために、メトロニダゾール治療の失敗は早期に発見されなければなりません。 メトロニダゾールの初期治療に反応しないのは、抗生物質耐性によるものではなく、下痢、浸透圧不均衡、患者の非服従につながる他の基礎疾患による可能性があるため、臨床医は患者を慎重に評価する必要がある

CDADの治療には、さまざまなバンコマイシン経口レジメンが使用されてきた。 バンコマイシンの投与量と相対的な効能が比較されている。 基礎疾患として複雑な健康状態を有し、CDADを発症した入院患者46人が、バンコマイシン125 mgまたは500 mgを1日4回、10日間経口投与する方法に無作為に割り付けられた。 治療効果および再発率は両群間で同等であり、どちらのレジメンも忍容性が高いと思われた。 低用量レジメンは高用量レジメンと同様に有効であると思われたため、CDAD治療のために低用量レジメンを開始し、患者の重症度が上がれば用量を増やすことは、患者にとって妥当であると思われる。 ある研究では、1回以上再発した患者が再び再発する確率は65%であった。 McFarlandらは、再発CDADの治療法として、バンコマイシンとメトロニダゾールの経口投与を含む、用量強度の変化、用量の漸減、パルス投与などのさまざまなレジメンを検討しました。 バンコマイシン 125 mg または 500 mg を 2～3 日ごとに約 3 週間投与する漸増投与またはパルス投与レジメンを受けた患者は、従来の投与レジメンを受けた患者よりも再発が有意に少なかった（それぞれ p = 0.01 および p = 0.02）。 最も効果的な漸減レジメンは、バンコマイシン500mg/日または1g/日の用量を19～25日かけて125mg/日に減量するものであった。 パルス療法と漸減療法を併用した患者もいたが、別のグループとして分析しなかった。 今後、より標準化されたレジメンを用いた試験が行われれば、再発性CDAD患者に対する最も効果的なバンコマイシンの治療戦略を決定する上で有用となる可能性がある。 理論的には、バンコマイシンのパルス投与は、新たに発芽したC. difficile芽胞を標的とするはずで、CDADの再発率低下につながる可能性があります。

静菌抗生物質のフシジン酸は、tRNAからリボソームへのアミノ酸移動を阻害することによってRNA翻訳を抑制するものです。 C. difficile関連下痢症患者を対象とした無作為化対照二重盲検試験で，フシジン酸とメトロニダゾールが直接比較された。 測定された主要アウトカムは臨床的治癒と毒素クリアランスであり，C. difficile 関連下痢の臨床的再発が副次的アウトカムであった． 治癒率は治療群間で差がありませんでした。 下痢が再発した患者の割合も、両群間で同様でした（フシジン酸投与群27％、メトロニダゾール投与群29％）。 これらの結果から、フシジン酸とメトロニダゾールはC. difficile関連下痢の治療において同等の効果があると思われます。 フシジン酸は過去に治療薬として使用されていましたが、C. difficile耐性が報告されているため、最近の文献ではその使用は支持されていません。

C.difficile関連下痢の治療において、経口バンコマイシンとテイコプラニンの効果を比較する前向き無作為化臨床試験が実施されました。 テイコプラニンはバンコマイシンと同様のグリコペプチド系抗生物質複合体で、ペプチドグリカンの重合を阻害することで細胞壁の合成を妨害する。 患者さんには、vancomycin 500 mgを1日4回、またはteicoplanin 100 mgを1日2回のレジメンが10日間投与されました。 臨床的治癒率、再発率、および無症状保菌率は、治療群間で有意差はありませんでした。

別の無作為化臨床試験では、C. difficile関連下痢患者において、フシジン酸、テイコプラニン、メトロニダゾール、およびバンコマイシンが比較検討されました。 メトロニダゾールとバンコマイシンは500 mgを1日3回、10日間投与し、テイコプラニンは400 mgを1日2回、10日間投与し、お茶に溶かして服用した。 また，Fusidic acidの投与法については記載がなかった。 有効率は各レジメンともほぼ同等であった。 テイコプラニンは，初期治癒率（p＝0.042），細胞毒性持続率（p＝0.001），再出現率（p＝0.001）においてフシジン酸より臨床的に優れていた． また，細胞毒持続率（p＝0.031）においても，テイコプラニンがメトロニダゾールに優った． 臨床的治癒率はメトロニダゾール、テイコプラニン、バンコマイシンのレジメン間で有意差はなく、これらの治療法はC. difficile感染性下痢症の治療に同等に有効であることが示唆された。 しかし、他の試験ではテイコプラニンの耐性率が上昇していることが判明しています。

高コレステロール血症の治療によく用いられる陰イオン交換樹脂であるコレスチラミンとコレスチポールは、毒素Bと結合すると考えられ、CDAD患者の補助的な治療選択肢として使用されています。 しかし、バンコマイシンの結合や不活性化の可能性など、その使用により重大な薬物相互作用が起こる可能性があります。 ある研究では、抗生物質関連偽膜性大腸炎の患者12人にコレスチラミンが投与されました。 下痢は平均2.1日後に消失した。 研究者らは、再発を防ぐために、下痢が治まった後さらに5日間治療を続けることを推奨した。 別の研究では、再発性CDADの患者11人にバンコマイシンとコレスチラミンが投与された。 すべての患者が治療に反応し、6週間後のフォローアップでは無症状であった。 1492>

C. difficile感染症患者63人を対象に、術後下痢治療としてバンコマイシンと塩酸コレスチポールの二重盲検比較試験が実施されました。 1492>

コレスチラミンと同様の作用機序を持つ別の代替療法として、毒素AおよびBを結合する可溶性の高分子アニオン性ポリマーであるトレバマーがあります。 無作為化比較臨床試験において、CDADの治療法として、トレバマーの増量（1g1日3回または2g1日3回、14日間）とバンコマイシン125mg1日4回、10日間投与の有効性が比較されました。 Tolevamer 6g/日投与は3g/日投与に比べ，下痢が消失するまでの期間（中央値）が短く，消失する患者の割合が高かった（それぞれ4.0日，2.57％ vs 2.5日，83％）。 しかし、バンコマイシン投与は、下痢解消までの期間中央値が最も短く、下痢解消率が最も高かった（2.0日、91％）。 時間を区切ったレジンとバンコマイシンの併用療法はよく行われており、CDADの解消と毒素クリアランスに相加的な効果があると思われる。

現在食品保存料として使用されている阻害性多環式ペプチドであるナイシンは、CDAD治療薬の可能性として研究されている。 C. difficileに対してin vitroで有意な活性を示し、バンコマイシンと同等の殺菌動態を持っています。 また、ボツリヌス菌の芽胞の発芽を防ぐことも示されており、臨床的な再発の主な原因であるC. difficile菌の芽胞に対してもその活性が示されれば、臨床的に有用であることが証明されるでしょう。

バンコマイシンの大腸内投与。 重症のCDAD患者は、大腸内バンコマイシン製剤でうまく治療されている。 大腸内バンコマイシンは、しばしばメトロニダゾールまたは経口バンコマイシンの経口投与またはi.v.と併用される。 大腸内バンコマイシンのさまざまな投与レジメンの使用が報告されています。

術後イミペネム、セフタジジム、シプロフロキサシンの投与を受け、発熱、白血球増加、下痢、腹部けいれんが発現した80歳の男性に、バンコマイシン2gの大腸内ボーラス投与が行われた。 その後、6時間ごとに100mgを大腸内投与し、水様便が出るたびに100mgを追加で大腸内投与し、バンコマイシン125mgを1日4回14日間経口投与した。 この患者は併用療法により有意に改善した。 しかし、大腸内へのカテーテル挿入による炎症部位の穿孔など、大腸内投与には大きなリスクが伴う。

別の大腸内投与法として、腎機能を調整した上でバンコマイシン2gを24時間ごとに投与する方法が提案されている。 500mgを1Lの0.9%塩化ナトリウム注射液に個別投与する方法は、バルーンカテーテルを用いた保温浣腸として使用されている。 また、人工肛門造設後の患者には、大腸注入が可能である。 経腹的なバンコマイシン注射は、偽膜性大腸炎の治療にも使用されています。

バンコマイシンの静脈内投与と大腸内投与の併用も記録されている。 ある症例報告では、患者が1gのバンコマイシンをi.v.で投与され、その後、6時間ごとに1g/Lの浣腸を受けたとされている。 症状は治療開始2日後に消失し、大腸炎は治療開始7日後に改善しました。 12日間の治療でCDADの完全な消失が確認された。 しかし、理論的には、静脈内投与されたバンコマイシンは主に腎臓で排出されます。 バンコマイシンは腸内に存在するものの、CDADを効果的に治療するのに十分であるかどうかは分かっていません。

Nitazoxanide. FDAは、in vivoおよびin vitroでC. difficileに対する活性が実証されたため、後天性免疫不全症候群患者の下痢症治療に対してニタゾキサニドの治験資格を付与した。 McVay と Rolfe は、15 の C. difficile 分離株に対するニタゾキサニド、バンコマイシン、メトロニダゾールの最小発育阻止濃度（MIC）を比較しました。 In vitroのMICはすべての薬剤で同等でしたが、ハムスターの糞便から分離された菌に対するニタゾキサニドのMICは有意に上昇しました。 このMICの差は、クリンダマイシン誘発性腸炎後にC. difficileにチャレンジしたハムスターにおけるニタゾキサニドの活性を変化させないようであった。 チャレンジ後のニタゾキサニド投与により、治療期間中の急速な発病を防ぐことができた。 再発までの時間はニタゾキサニドが最も短く、バンコマイシンが最も長かった。

メトロニダゾールによる治療失敗を報告した試験もあるため、メトロニダゾールによる治療に反応しなかった35人のCDAD患者に対してニタゾキサニド500mg1日2回のオープンラベル試験が実施された。 合計26名の患者が最初に治療に反応し、そのうち7名は後にCDADの再発を認めた。

Rifaximin. 大腸菌による旅行者下痢症に適応のある吸収の悪いリファマイシン誘導体であるリファキシミンを、最後のバンコマイシン治療コース後、症状が再発する前にCDADの発作を少なくとも4回起こした女性8人に投与された。 患者はリファキシミン400-800mgを1日2または3回に分けて2週間投与された。 8人中7人は、51日から431日の追跡期間中、追加の再発を経験しなかった。 8番目の患者は2回目のリファキシミンコースを受け、彼女の便培養は高いMICでC. difficileに陽性であったが、彼女はフォローアップでそれ以上の下痢エピソードを報告していない。 さらなる検討が必要なもう一つの治療法としてIVIGがある。 C. difficile感染に対する免疫が存在するという証拠には疑問が残るものの、毒素Aの存在に対する全身反応とCDAD発症との間には関連性があるように思われます。 C. difficileにコロニー形成された患者の比較では、無症状のままの患者は、CDADを発症した患者よりも血清抗毒素A免疫グロブリン（Ig）Gの増加が有意に大きかった（p < 0.001）。 したがって、抗毒素A IgG値の増加は、無症状のC. difficileキャリッジの増加とCDADへの進行の減少をもたらすかもしれませんが、異なる病態に至るメカニズムは不明です。

FDAはCDAD治療へのIVIG使用は承認していません。 その使用を支持するほとんどのデータは、非対照試験および症例報告に限定されている。 IVIGの投与が可能な重症CDAD患者のレトロスペクティブな解析が行われ，18名が200～300mg/kgのIVIG単回投与とメトロニダゾールの経口または直腸投与（バンコマイシンを含む）を併用された。 症例は、メトロニダゾールの静脈内投与、バンコマイシンの経口投与、または両剤からなる標準治療とマッチングされた。 IVIGと標準治療を併用した患者と標準治療のみを受けた患者の間に有意差は認められなかった。 1492>

別の研究では、平均400mg/kgのIVIGを投与するよう選択した長期または再発C. difficile感染症の患者5人を追跡調査しました。 2人の患者は1回の投与を受け、2人は2回の投与を受け、1人の患者は合計6回の投与を受けました。 すべての患者は、メトロニダゾールとバンコマイシンの両方による治療を受けたことがあった（治療期間中央値、それぞれ17日と14日）。 2人の患者は、リファンピシンによる治療とSaccharomyces boulardiiのプロバイオティック培養物による治療を交互に受けていた。 C. difficile感染症は、治療開始後11日以内に3人の患者で根絶された。 4人目の患者は治療から6週間後に感染を再発した。 1492>

別の研究では、再発性、難治性、または免疫抑制による二次的なCDADの患者14人に、150-400 mg/kg IVIGと、メトロニダゾールまたはバンコマイシンの投与が行われました。 14人の患者のうち、6人はCDADの治癒を経験し、4人は再発し、残りの4人はさまざまな原因によって死亡しました。 1492>

別の症例報告では、重度の偽膜性大腸炎とメトロニダゾール治療が失敗した患者2人に200-300mg/kgのIVIGが投与された。 両者とも完全な治療効果を示した。 免疫グロブリン製剤の毒素AおよびBに対する抗体の存在は，スクリーニングで陽性となった． このことは，より重症の CDAD 患者には C. difficile 毒素に対する内因性抗体が十分でない可能性があり，これらの抗体の補充が治癒率に影響する可能性があることを示唆している． この治療法を十分に評価するためには、より検出力が高く、治療レジメンを標準化した追加試験が必要です

Probiotics. プロバイオティクスは、経口摂取される生きた微生物で、宿主の細菌叢構成に影響を与える可能性がある。 大腸に定着し、病原体に打ち勝つことで、腸管感染症やCDADを予防できると考えられています。 プロバイオティクスは、抗生物質関連下痢の発生率を低下させる試みとして使用されている。 腸の正常な細菌叢を部分的に構成するいくつかの乳酸菌種、Lactobacillus paracaseiとLactobacillus plantarumは、C. difficile株に対してin vitroで活性を示しています。 小規模な二重盲検プラセボ対照試験で、L. plantarum 299vの再発性CDADに対する治療効果が分析されました。 各患者は、プラセボまたはプロバイオティクスに加え、メトロニダゾールを投与されました。 L. plantarumとメトロニダゾールの併用投与を受けた患者の方が、メトロニダゾールとプラセボの併用投与を受けた患者よりも、より多くの患者に症状の再発が認められました。 CDADや抗生物質誘発性下痢に対する乳酸菌の効果を測定した他の試験も実施され、さまざまな結果が得られている。 1492>

S. boulardiiのプロバイオティクス培養物は、初発および再発CDADの治療のために研究されている。 作用機序は不明であるが、提案されている機序には、毒素A受容体の不活性化を触媒するS. boulardiiプロテアーゼの産生が含まれる。 151名の患者を対象とした無作為化比較試験において、73名にS. boulardiiを1日2回投与し、78名にプラセボを投与した。 両群の下痢発症率は、それぞれ1.4％と9％であった（p < 0.05）。 下痢をした各患者から採取した便サンプルのうち、プラセボ群の2サンプルがC. difficileに陽性であった。

別の研究では、S. boulardiiカプセル500mgを1日2回4週間経口投与した患者の便サンプル中の酵母濃度を測定し、再発のある患者とない患者で比較した。 再発した患者は、再発しなかった患者と比較して、便の濃度の平均コロニー形成単位（CFU/g）が低かった（2.5×104CFU/g対1×106CFU/g、p = 0.02）。 ただし、採取したサンプルは単なるサンプリングであり、全便を採取したわけではないため、CFUのカウントが異なる可能性があることに注意が必要です。

その他の試験では、サッカロミセスプロバイオティクスの使用は支持されていません。 入院中に抗生物質を投与されている65歳以上の患者を対象に、抗生物質治療の期間中、サッカロミセス属のプロバイオティクスを投与する群とプラセボを投与する群に無作為に割り付けた試験が行われました。 水様便を経験した患者数、C. difficile毒素の有無など、測定されたどのエンドポイントにも差はありませんでした。

併用療法について詳述した報告のうち、注目すべき唯一の研究は、メトロニダゾールまたはバンコマイシンとプラセボまたは1gサッカロミセスプロバイオティクスを毎日4週間投与した無作為プラセボ対照臨床試験であった。 初発CDADの患者では治療群間に有意差はなかったが、これは2型過誤によるものであった可能性がある。 しかし、再発CDAD患者60人のうち、サッカロミセス・プロバイオティクスを投与された患者は、プラセボを投与された患者に比べ、治療に反応しなかった患者が有意に少なかった（p < 0.04）。 プロバイオティクスの有効性には疑問があり、症例報告で示されたサッカロミセス属プロバイオティクスに関連する真菌症のリスクから、プロバイオティクス治療を行う前にリスク・ベネフィット分析を行う必要があることが再確認された。

症例報告ではサッカロミセス属プロバイオティクスと真菌症が関連付けられているが、分子型別によってその真菌がプロバイオティクス由来菌と同一であることが示されたのは一度だけであった。 フランスで行われたレトロスペクティブな解析では、真菌症の原因菌が培養から分離された菌と同一であるかどうかを解析している。 437例のうち、Saccharomycesは5番目に多い原因であり、16例を占めた。 分子解析が可能な13株のうち、12株はS. boulardiiと同定され、プロバイオティクス使用に起因するものであるとされた。 この結果はS. boulardiiプロバイオティクス投与前に考慮されるべきである。

オリゴフルクトースは糞便中のビフィズス菌によって代謝され、大腸に定着して病原性細菌と競合している。 オリゴフルクトースの治療レジメンについては、様々な結果が得られている。 Lewisらは、広域抗生物質による治療を受けている65歳以上の患者435人を、プラセボまたはオリゴフラクトースの投与に無作為に割り付けた。 オリゴフルクトース投与患者は、プラセボ投与患者に比べ、糞便中のビフィズス菌濃度が高かった（p＜7170＞0.001）。 1492>

Lewisらによる別の研究では、C. difficileに感染し抗生物質による治療を受けている患者142名を調査しました。 これらの患者は、オリゴフルクトースまたはプラセボを30日間投与するよう無作為に割り当てられました。 30人の患者が、治療中止から中央値で18日後に下痢を再発させた。 再発は、オリゴフルクトース投与群に比べ、プラセボ投与群で多かった（34.3％対8.3％、p＜7170＞0.001）。 1492>

CDADおよびその再発の治療のために研究された他のプロバイオティクスは、さまざまな結果をもたらした。 したがって、その治療的有用性はせいぜい疑問である。 最近のメタアナリシスでは、CDADの予防または治療が測定結果である研究をレビューした。 全体的なデータは検出力が低く、プロバイオティクスがCDADを予防できるという信頼できる証明にはならなかった。 プロバイオティクスを推奨するためには、より高い検出力を持つ対照試験を行い、予防効果を実証する必要がある。