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4.5 Interactions with Other Medines and Other Forms of Interactions

フルコナゾールはチトクロームP450システム、特にCYP2Cとそれより低い程度のCYP3Aアイソフォームに対する阻害剤である。 フルコナゾールとこれらのP450アイソフォームで主に代謝される他の薬剤との併用により、これらの薬剤の血漿中濃度が変化し、治療効果や有害事象のプロファイルが変化する可能性があります。 他の薬剤がフルコナゾールの代謝に影響を与える可能性及びフルコナゾールが他の薬剤の代謝に影響を与える可能性があります。 ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験では、ケトコナゾールおよびイトラコナゾールと比較して、フルコナゾールのCYP3Aアイソフォームの阻害の程度は最も低いことが実証されています。
フルコナゾールと以下の薬剤との間で、臨床的にまたは潜在的に重大な薬物相互作用が観察されている：短時間作用型ベンゾジアゼピン、シサプリド、クマリン系抗凝固剤、シクロスポリン、ヒドロクロロチアジド、経口低血糖薬、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、タクロリムスおよびテオフィリン。 これらについては、以下で詳しく説明します。 5490＞＜2343＞＜5465＞フルコナゾールに対する他の医薬品の影響＜8640＞フルコナゾールへの曝露は、次の薬剤の併用により著しく増加する：＜5490＞＜7569＞ヒドロクロロチアジド. 正常ボランティアにフルコナゾール100mgとヒドロクロロチアジド50mgを10日間併用経口投与したところ、フルコナゾールのCmaxが41％増加し、曲線下面積（AUC）が43％増加した（フルコナゾール単独投与に比べ）。 全体として，利尿剤併用によりフルコナゾールの血漿中濃度は約3.26～6.52μmol/L高くなった。 5490>

フルコナゾールの腎クリアランスは平均約20%低下した。

リファンピシン

リファンピシン慢性投与後にフルコナゾール200mgを単回経口投与すると、正常ボランティアにおいてフルコナゾールのAUCが25%減少し、半減期が20%短縮した。 臨床状況に応じて、リファンピシンとの併用時にはフルコナゾールの増量を検討する必要がある。

軽微または重大な薬物動態学的相互作用がなく、用量の調節を必要としない。

胃腸薬

空腹時の正常ボランティアにおいて、経口投与したフルコナゾールの吸収には胃pH上昇剤に影響を受けないようです。 フルコナゾール100mgをシメチジン400mgと単回投与したところ、フルコナゾールのAUCが13％減少し、Cmaxが21％減少した。 フルコナゾール100mg単回投与直前に水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウムを含む制酸剤を投与しても、フルコナゾールの吸収・排泄に影響はなかった。

他の医薬品に対する影響

フルコナゾールはチトクロームP450（CYP）アイソザイム2C9及び2C19を強力に阻害し、CYP3A4は中等度阻害剤である。 以下に述べる観察／記録された相互作用に加え、フルコナゾールと共投与されたCYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4で代謝される他の化合物の血漿中濃度が増加するリスクがあります。 したがって、これらの併用には注意を払い、患者の状態を十分に観察する必要があります。 フルコナゾールの酵素阻害作用は、フルコナゾールの半減期が長いため、投与中止後4～5日間持続する（4.3禁忌参照）＜5490＞＜7569＞アルフェンタニル＜224＞フルコナゾールとの併用によりアルフェンタニルのクリアランス及び分布量の減少並びにt1/2の延長が確認された試験において、フルコナゾールと併用した場合、アルフェンタニルの酵素阻害作用は認められなかった。 作用機序としては、フルコナゾールのCYP3A4阻害が考えられる。 アミオダロン：アミオダロンとフルコナゾールの併用により、アミオダロンの代謝が阻害される可能性があるため、アルフェンタニルの用量調節が必要となる。 アミオダロンの使用は、QT延長と関連している。 フルコナゾールとアミオダロンの併用は禁忌であり、特に高用量のフルコナゾール（800mg）の併用が望ましい（4.3禁忌の項参照）。

アミトリプチリン、ノルトリプチリン

フルコナゾールはアミトリプチリンとノルトリプチリンの作用を増強させる。 5-ノルトリプチリン及び/又はS-アミトリプチリンは、併用療法開始時及び1週間後に測定することができる。 5490＞＜7569＞アンフォテリシンB＜224＞感染正常マウス及び免疫抑制マウスにフルコナゾールとアンフォテリシンBを同時投与した結果、C.I.の全身感染においてわずかな抗真菌作用の相加が認められた。 albicansの全身感染ではわずかな相加的抗真菌効果，Cryptococcus neoformansの頭蓋内感染では相互作用は認められず，A. fumigatusの全身感染では両薬剤は拮抗することが示された。

フルコナゾールと以下の薬剤の併用は禁忌である。

アステミゾール

フルコナゾールとアステミゾールの併用投与はアステミゾールのクリアランスを減少させる可能性がある。 その結果、アステミゾールの血漿中濃度が上昇し、QT延長およびまれにTorsades de Pointesの発生につながる可能性があります。 フルコナゾールとアステミゾールの併用は禁忌です（4.3 禁忌の項参照）。

シサプリド

フルコナゾール200mg/日では、シサプリド（20mg 1日4回）のAUCとCmaxが単回投与（AUC 101%増、Cmax 91%増）および反復投与（AUC 192%増、Cmax 154%増）の双方で増加しました。 QTc間隔の有意な延長が記録された。 フルコナゾールとシサプリドを併用投与した患者において、Torsades de Pointesを含む心事象が報告されている。 これらの症例のほとんどは、患者が不整脈の素因を持っていたか、重篤な基礎疾患を持っていたと思われます。 5490>

テルフェナジン

アゾール系抗真菌薬とテルフェナジンの併用によりQTc間隔延長に起因する重篤な不整脈が発現することが報告されており、相互作用試験が実施されている。 フルコナゾール200mgを1日1回投与した試験では、QTc間隔の延長は認められませんでした。 また、フルコナゾール400mgと800mgの1日用量の試験では、フルコナゾールを1日400mg以上服用した場合、テルフェナジンの血漿中濃度が有意に上昇することが証明されています。 フルコナゾールのテルフェナジン400mg以上の用量での併用は禁忌とされています。 1日400mg未満のフルコナゾールとテルフェナジンの併用は慎重に観察すること（4.3禁忌の項参照）

ピモジド

in vitroまたはin vivoでは検討されていないが、フルコナゾールとピモジドを併用するとピモジドの代謝が阻害される可能性がある。 ピモジドの血漿中濃度の上昇はQTc延長を引き起こし、まれにTorsades de Pointesの発生につながる可能性がある。 フルコナゾールとピモジドの併用は禁忌である（4.3禁忌の項参照）。

キニジン

in vitroまたはin vivoでは検討されていないが、フルコナゾールとキニジンの併用はキニジン代謝の阻害をもたらす可能性がある。 キニジンの使用はQT延長とまれに起こるTorsades de Pointesと関連している。 フルコナゾールとキニジンの併用は禁忌である。

以下の他の医薬品との併用は推奨できない。

エリスロマイシン

フルコナゾールとエリスロマイシンの併用は心毒性（QT間隔の延長、torsades de pointes）、結果として心臓突然死のリスクを高める可能性を有している。 フルコナゾールとエリスロマイシンの併用は禁忌です。

抗凝固剤

フルコナゾールとインダンジオン系抗凝固剤投与中の患者にはプロトロンビン時間の慎重なモニタリングが推奨されます。

フルコナゾールと下記の薬剤の相互作用により、これらの薬剤への曝露が増加することがあります。 慎重なモニタリングおよび/または用量調節を考慮すべきである。

カルシウム拮抗薬

特定のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬（ニフェジピン、イズラジピン、アムロジピン、ベラパミルおよびフェロジピン）はCYP3A4によって代謝される。 フルコナゾールはカルシウム拮抗薬の全身への曝露を増加させる可能性があります。 アゾール系抗真菌薬はカルバマゼピンの血漿中濃度を上昇させる可能性があるため、有害事象の頻繁なモニタリングが推奨される。 フルコナゾールはカルバマゼピンの代謝を阻害し、血清中のカルバマゼピンが30％上昇することが確認されている。 カルバマゼピン及び／又はカルバマゼピン-10，11-エポキシの高い血漿中濃度は、副作用（例えば、めまい、眠気、運動失調、複視）をもたらすことがあるので、フルコナゾールと併用する場合は、カルバマゼピンの投与量を適宜調整し、血漿中濃度を監視する必要があります。

セレコキシブ

フルコナゾール（1日200mg）とセレコキシブ（200mg）の併用療法では、セレコキシブのCmax及びAUCはそれぞれ68％及び134％増加した。 フルコナゾールとの併用により、セレコキシブ投与量の半量で済む可能性がある。

シクロスポリン

フルコナゾールはシクロスポリンの濃度及びAUCを有意に増加させる。 シクロスポリン濃度に応じてシクロスポリンを減量して使用する。

シクロホスファミド シクロホスファミドとフルコナゾールの併用により、血清ビリルビン及び血清クレアチニンが増加する。 5490＞＜7569＞エベロリムス＜224＞in vivo及びin vitroでは検討されていないが、フルコナゾールはCYP3A4阻害によりエベロリムスの血清濃度を上昇させる可能性がある。＜5490＞＜7569＞フェンタニル＜224＞フェンタニルフルコナゾールの相互作用を示唆した1例の致死事例が報告されている。 著者はフェンタニル中毒による死亡と判断している。 さらに、12人の健康なボランティアを対象とした無作為クロスオーバー研究において、フルコナゾールがフェンタニルの排泄を著しく遅らせることが示された。 フェンタニル濃度の上昇は呼吸抑制を引き起こす可能性がある。

ハロファントリン

フルコナゾールはCYP3A4に対する阻害作用によりハロファントリンの血漿濃度を上昇させることができる。 フルコナゾールとハロファントリンの併用は、心毒性（QT間隔の延長、torsades de pointes）、ひいては心臓の突然死のリスクを高める可能性があります。 5490>

HMG-CoA還元酵素阻害剤：

フルコナゾールとアトルバスタチン、シンバスタチンなどのCYP3A4、フルバスタチンなどのCYP2C9で代謝されるHMG-CoA還元酵素阻害剤の併用により、筋障害および横紋筋融解症のリスクが増大する。 併用が必要な場合は、ミオパシーや横紋筋融解の症状がないか観察し、クレアチンキナーゼをモニターする必要があります。 クレアチンキナーゼの著しい上昇が認められた場合、またはミオパチー／横紋筋融解症が診断された場合、あるいはその疑いがある場合は、HMG-CoA還元酵素阻害剤を中止すること。

ロサルタン

フルコナゾールはロサルタンからその活性代謝物（E-3174）までの代謝を阻害し、ロサルタンによる治療中に生じるアンギオテンシンⅡ受容体拮抗の大半を担当する。 メタドン：フルコナゾールはメタドンの血中濃度を高める可能性があるため、患者には継続的に血圧を測定させること。 非ステロイド性抗炎症薬：

フルルビプロフェン単独投与に比べ、フルコナゾールとの併用により、フルルビプロフェンのCmax及びAUCはそれぞれ23%及び81%増加した。 同様に、ラセミ体イブプロフェン（400mg）にフルコナゾールを併用した場合、ラセミ体イブプロフェン単独投与に比べ、薬理活性異性体のCmaxおよびAUCはそれぞれ15％および82％増加した。

特に検討されていないが、フルコナゾールはCYP2C9により代謝される他のNSAIDs（例、ナプロキセン、ロルノキシカム、メロキシカム、ジクロフェナック）の全身性曝露を増大する可能性も有している。 NSAIDsに関連する有害事象や毒性について、頻繁にモニタリングを行うことが推奨されます。 5490＞＜7569＞経口血糖降下剤＜224＞スルホニル尿素系経口血糖降下剤であるトルブタミド、グリピジド、グリベンクラミドの薬物動態に対するフルコナゾールの影響を、正常ボランティアによる3つのプラセボ対照クロスオーバー試験で検討した。 すべての被験者にスルホニルウレア剤単独投与およびフルコナゾール100 mgを1日1回7日間経口投与した後、投与した。 フルコナゾール投与により、スルホニルウレア剤のCmaxおよびAUCが有意に増加した。 これら3つの試験において、数名の被験者が低血糖に一致する症状を経験した。 グリベンクラミドの試験では、数名のボランティアが経口グルコース投与を必要とした。 フルコナゾールとスルホニルウレア剤を併用する場合は、血糖値を注意深く観察し、スルホニルウレア剤の用量を適宜調節する必要がある。

フェニトイン

フルコナゾールはフェニトインの肝代謝を阻害する。 5490＞＜7569＞プレドニゾン＜224＞プレドニゾンを投与されていた肝移植患者が、フルコナゾールの3ヵ月投与を中止したところ、急性副腎皮質機能不全を発症したとの症例報告がある。 フルコナゾールの中止によりCYP3A4活性が亢進し，プレドニゾンの代謝が促進されたと推定された。 5490＞＜7569＞リファブチン＜224＞フルコナゾールとリファブチンの併用により相互作用が発現し、リファブチンの血清濃度が最大で80％上昇するとの報告がある。 フルコナゾールとリファブチンの併用により、ぶどう膜炎を発症したとの報告がある。 リファブチンとフルコナゾールを併用する場合は、患者の状態を十分に観察する必要があります。

短時間作用型ベンゾジアゼピン

ヒトを対象とした試験では、ミダゾラムの薬物動態および臨床効果の変化が、投与量および投与経路に依存していることが報告されています。 フルコナゾール150mgを単回投与した場合、10mgを経口投与した後のミダゾラム濃度及び精神運動作用は臨床的に重要でない可能性のある緩やかな上昇を示した。 全身性真菌症の治療に用いられる用量の場合，フルコナゾールはミダゾラム7.5 mgの経口投与によりミダゾラム濃度および精神運動機能の著しい上昇を示したが，ミダゾラム0.05 mg/kgの静脈内投与では臨床的に有意ではないと思われるわずかな上昇のみであった． このミダゾラムに対する作用は、フルコナゾールの静脈内投与に比べ、フルコナゾールの経口投与でより顕著に現れるようである。 全身性真菌症に対するフルコナゾールの服用とトリアゾラムの服用により、眠気や意識障害が生じたとの報告がある。 しかし、これらの症例の多くは、報告された事象の一因となりうる重篤な基礎疾患や併用療法を有しており、フルコナゾールとトリアゾラムの相互作用との関連性は確立されていない。 フルコナゾールによる治療を受けている患者でベンゾジアゼピン系薬剤の併用が必要な場合は、ベンゾジアゼピン系薬剤の投与量を減らすことを考慮し、患者の状態を適切に観察する必要があります。 フルコナゾールはトリアゾラムの代謝を阻害するため、トリアゾラムのAUC（単回投与）を約50％、Cmaxを20～32％増加させ、半減期を25～50％増加させる。 5490＞＜7569＞サキナビル＜224＞フルコナゾールはサキナビルのCYP3A4による肝代謝の阻害とP糖蛋白の阻害により、サキナビルのAUCを約50%増加させ、Cmaxを約55%増加させ、クリアランスを約50%減少させる。 5490＞＜7569＞シロリムス＜224＞フルコナゾールは、シロリムスのCYP3A4及びP糖蛋白による代謝を阻害することにより、シロリムスの血漿中濃度を推定的に上昇させる。 この併用は、効果・濃度の測定によりシロリムスの用量を調節して使用することができる。

スルホニル尿素

フルコナゾールは、健康なボランティアにおいて併用される経口スルホニル尿素（クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリピジド、トルブタミド等）の血清半減期を延長することが示されいる。 5490＞＜7569＞タクロリムス＜224＞フルコナゾールは、腸内のCYP3A4によるタクロリムスの代謝を阻害するため、経口投与したタクロリムスの血清濃度を最大で5倍まで上昇させる可能性がある。 タクロリムスを静脈内投与した場合、有意な薬物動態の変化は認められていない。 タクロリムス濃度の上昇は、腎毒性と関連している。 5490＞＜7569＞テオフィリン＜224＞プラセボ対照相互作用試験において、フルコナゾール200mgを14日間投与した場合、テオフィリンの平均血漿クリアランスは18％減少した。 高用量のテオフィリンを投与されている患者、またはテオフィリン毒性のリスクが高い患者は、フルコナゾール投与中にテオフィリン毒性の兆候を観察し、毒性の兆候が現れた場合は治療を適切に変更する必要があります。

トファシチニブ：トファシチニブは、CYP3A4の中程度の阻害とCYP2C19の強力な阻害の両方をもたらす薬剤（例：フルコナゾール）と併用する場合、曝露量が増加します。 トファシチニブの用量調節が必要な場合がある。

ビンカアルカロイド

検討されていないが、フルコナゾールはビンカアルカロイド（例：ビンクリスチン、ビンブラスチン）の血漿濃度を上昇させて神経毒性をもたらすことがあり、これはおそらくCYP3A4の阻害作用に起因する。

ビタミンA.A.

ビタミンA.A.

ビタミンA.A.

ビタミンA.

ビタミンA.A.全トランスレチノイド酸（ビタミンAの酸型）とフルコナゾールの併用療法を受けた患者1名の症例報告によると、中枢神経系の好ましくない影響が偽小脳腫の形で発現し、フルコナゾールの治療を中止した後に消失したとのことです。 5490＞＜7569＞ボリコナゾール＜224＞（CYP2C9、CYP2C19及びCYP3A4阻害剤）：ボリコナゾールとの併用は可能ですが、中枢神経系に関連する副作用の発現に留意する必要があります。 ボリコナゾールとフルコナゾールの併用は、いかなる用量であっても推奨されない。

ワルファリン.

14日間のフルコナゾール200mg経口投与後、ワルファリン15mgを正常ボランティアに単回投与すると、プロトロンビン時間反応（プロトロンビン時間、時間曲線下の面積）が12%増加した。 また，13人に1人の割合でプロトロンビン時間反応の2倍以上の増加が認められた。 市販後の経験では、他のアゾール系抗真菌薬と同様に、フルコナゾールとワルファリンの同時投与患者において、プロトロンビン時間の延長に伴う出血事象（打撲、鼻出血、消化管出血、血尿、メレーナ）が報告されています。 5490＞＜7569＞ジドブジン＜224＞フルコナゾールはジドブジンのCmax及びAUCをそれぞれ85％及び75％増加させ、ジドブジンの経口クリアランスを約45％減少させるため、ジドブジンの投与が推奨されている。 また、ジドブジンの半減期もフルコナゾールとの併用により約128％延長した。 この併用療法を受けている患者は、ジドブジンに関連する副作用の発現に注意する必要があります。 5490＞＜5465＞重大な薬物動態学的相互作用はなく、投与量の調節は必要ない＜8640＞＜7569＞経口避妊薬＜224＞健康な女性10名にフルコナゾール50mg1日1回10日間経口投与の前後に単回投与し、経口避妊薬として使用した。 フルコナゾール50mg投与後のエチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルのAUCに有意差はみられなかった。 エチニルエストラジオールのAUCの平均増加率は6％（範囲：-47～108％）、レボノルゲストレルのAUCは17％（範囲：-33～141％）だった。
第2試験では、健常女性25人にフルコナゾール200mgまたはプラセボを10日間、2日間毎日服用させた。 治療サイクルは1ヶ月間隔で行われ、すべての被験者が片方のサイクルでフルコナゾールを、もう片方のサイクルでプラセボを投与されました。 両サイクルとも最終治療日（10日目）にLevonorgestrelとEchinyloestradiolを含む経口避妊薬錠剤を単回投与した。 フルコナゾール200mg投与後のレボノルゲストレルのAUCのプラセボに対する平均増加率は25％（範囲：-12～82％）、エチニルエストラジオールのプラセボに対する平均増加率は38％（範囲：-11～101％）であり、フルコナゾール200mg投与後のAUCのプラセボに対する平均増加率は、レボノルゲストレルの平均増加率は、プラセボに対する平均増加率は、12％、エチニルエストラジオールの平均増加率は、12％であった。 5490＞第3の試験では、21人の健康な女性に、フルコナゾール300mgを毎週投与し、エチニルエストラジオール35μgとノルエチンドロン0.5mgを単回投与しました。 エチニルエストラジオールのAUCは24％（範囲：3～59％）増加し、ノルエチンドロンのAUCは13％（範囲：-5～36％）増加した。
フルコナゾールの複数回の投与は経口避妊薬を服用中の女性のホルモンレベルへの曝露を増やす可能性があるが、経口避妊薬の効果減少にはつながりにくい。

二方向相互作用。 軽微または重大な薬物動態学的相互作用がなく、用量の調節を必要としないもの。

アジスロマイシン

18人の健康な被験者におけるオープンラベル、無作為化、三者交差試験では、フルコナゾール800mgの単回内服の薬物動態に対するアジスロマイシン1200mgの影響と、フルコナゾールのアジスロマイシンの薬物動態への影響を評価している。 アジスロマイシンと併用したフルコナゾールの平均AUCのフルコナゾール単独投与に対する推定比率は101％であった。 アジスロマイシン単独投与に対するフルコナゾール併用投与の平均AUCの推定比は107％であった。 アジスロマイシン併用時のフルコナゾール平均Cmaxとフルコナゾール単独時の平均Cmaxの推定比は104％であった。 また、アジスロマイシン単独投与に対するフルコナゾール併用投与の平均Cmaxの推定比は82％であった。 表2参照
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