Clinical Usefulness of Very High and Very Low Levels of C-Reactive Protein Across of Framingham Risk Scores

高感度C反応性蛋白（hsCRP）が将来の心血管イベントの強い独立危険因子として浮上し，LDLコレステロールのすべてのレベルで予後情報を追加してきた． フラミンガムリスクスコア（FRS）のすべてのレベル、およびメタボリックシンドロームのすべてのレベルにおいて。1 大規模なプロスペクティブコホートからの発表データに基づいて、2003年1月、米国疾病対策予防センターと米国心臓協会（CDC/AHA）は、グローバルリスク予測の一部としてhsCRPに関する最初の臨床ガイドラインを発表し、低、中、高血管リスクを表すために1702>1、1から1702>3、≥3 mg/LのhsCRPレベルを使用するよう示唆しました10。 しかし、臨床医がhsCRPを定期的に使用するようになると、hsCRPの超高値および超低値の有用性についての疑問が浮上してきた。 特に、一部の医師は、hsCRPの非常に高い値（>10mg/L）は非特異的な炎症を表している可能性があり、したがって陽性予測値に欠けるのではないかと懸念している。 同時に、他の伝統的な危険因子が存在する場合は特に、hsCRPが非常に低いと患者に誤った安心感を与えるのではないかという懸念の声もある。 我々は、大規模なWomen’s Health Studyにおいて、これらの臨床的問題に取り組んだ。この研究では、一見健康な女性27 939人を対象に、ベースラインのhsCRPレベルおよびFRSを測定し、最初の心血管イベントの発生について9年間にわたって追跡調査を行った。 参加者は1992年11月から1995年7月の間に登録され、その時点で、人口統計学的、ライフスタイル、行動の危険因子に関する詳細な情報を提供されました。 登録された女性のうち、28 345人がベースラインの血液サンプルを提供し、そのうち27 939人がLDLコレステロール、HDLコレステロール、hsCRPの測定に成功した。9 他の項目で述べたように、すべての女性は、非致死的心筋梗塞、非致死的虚血性脳卒中、冠動脈血行再建術、心血管死などの心血管イベントの発生について追跡調査されている9。

CDC/AHAのガイドラインに従い、10我々はまず、ベースラインのhsCRP値が<1、1～<3、≥3 mg/Lであることに基づいて、すべての研究参加者を3群に分類した。 その後、Cox比例ハザードモデルを用いて、これら3つの研究グループ間での将来の心血管イベントの相対リスクを算出した。 次に、hsCRPの値が非常に高いか非常に低いかが、リスク予測に臨床的に有用かどうかという問題に、2つの段階で取り組んだ。 まず、データに由来する所見の可能性を避けるために、最初にhsCRPの分布の十進位に基づいて、すべての参加者を10群のうちの1群に再分類した。 次に、臨床的有用性を高めるために、すべての参加者をベースラインhsCRPの次のカテゴリのいずれかに分類した後、これらの解析を繰り返した：<0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.5、0.5～＜1702＞1.0、1.0～＜1702＞2.0、2.0～＜1702＞3.0、3.0～＜1702＞4.0、4.0～＜1702＞5.0、5.0～＜1702＞10.0、10.0～＜1702＞20.0、≧20.0mg/Lであった。 それぞれの事例において、Cox比例ハザードモデルを用いて、hsCRP値の全領域にわたる相対リスクを算出した。 すべてのモデルで、粗相関数、FRSおよび糖尿病で調整した相対リスクの両方を計算した。 ホルモン補充療法（HRT）はhsCRP値を上昇させることが知られているため，研究開始時にこれらの薬剤を使用していない女性のサブグループについて，すべての分析を繰り返した。 この解析で評価された27 939人の女性では，研究開始時に12％が喫煙者であり，2.5％が糖尿病で，25％が高血圧の既往があった。 平均肥満度は25.9kg/m2であった。 表1は，CDC/AHAガイドラインで設定された臨床的カットポイントによる，将来の心血管イベントの粗リスクおよびFRS調整相対リスクである。 ベースラインのhsCRPレベルが＜1702＞1mg/Lの女性と比較して、ベースラインのhsCRPレベルが1～＜1702＞3mg/Lの人の粗相対リスクは1.7（95％CI、1.4～2.2）であり、ベースラインのhsCRPレベルが3mg/L以上の人の相対リスクは3.0（95％CI、2.4～3.7）だった（グループ間の傾向に関するP＜1702＞0.001）。 予想されたように，これらのリスクはFRSで調整し，さらに糖尿病で調整したモデルでも，減衰したものの統計的に有意なままであった。 表1に示すように、これらの効果は、試験開始時にHRTを受けていない女性15 745人のサブグループ解析でも統計的に有意であった（群間の傾向のP <0.001 ）。

表2は、hsCRPレベルを正確な10進数のカットポイントに基づいて10グループに分類した解析における将来の心血管イベントの粗およびFRS調整相対リスクを示しています。 示されるように，ベースラインhsCRPと将来の心血管リスクとの間には，hsCRP値の全領域にわたって強くかつ非常に有意な線形関係が存在する。 具体的には、ベースラインhsCRPの非常に低い（基準）10分位から非常に高い10分位までの粗相対リスクは、1.0、1.3、2.6、2.2、3.0、3.4、3.6、4.2、5.1および6.3だった（グループ間の傾向に関するP <0.001）。 FRSの調整後，これらのリスク推定値は，1.0，0.9，1.7，1.3，1.7，1.6，1.7，1.9，2.1，および2.4（グループ間の傾向に関するP <0.001 ）であった。 試験開始時にHRTを服用していないサブグループでもほぼ同じ所見が観察された（傾向のP <0.001）．

表3は、ベースラインのhsCRP値を厳密な10進法ではなく、臨床的に有用なhsCRPのカットポイントに従って定義した解析における、将来の心血管イベントの粗および調整相対リスクについて示している。 ここでも、全コホートとHRT非服用者の両方の解析において、hsCRPとリスクの間には、hsCRP値の全範囲にわたって非常に有意な関係が観察された。 特に、リスクが最も低いのはhsCRP値＜1702＞0.5mg/Lの参照群であり、一方、リスクはhsCRP値が20mg/Lを超える群ではほぼ8倍高かった（粗相対リスク、7.6；95％CI、4.7〜12.1）。 これらの影響は、HRTを使用していないサブグループでさらに強く、hsCRPレベルが20mg/L以上の人の粗相対リスクは10倍近く増加した。 すべての所見は、FRSで調整し、さらに糖尿病で調整しても統計的に有意であった（全コホートと非HRT使用者の両方で、グループ間の傾向のP <0.001 ）。

図1はhsCRPの超高レベルと超低レベルが将来の血管リスクに対して、臨床的に適切なカットポイントを用いて与える相対的影響度を示しています。 比較のために、CDC/AHAのカットポイントである<1、1～<3、≥3mg/Lも低リスク、中リスク、高リスクの判定に使用されていることを示す。 図2は、10年フラミンガムリスクの計算値が10％以上と10％未満の人におけるhsCRP値の予測値である。

最後に，糖尿病はしばしば冠動脈リスクに相当すると考えられるため，試験開始時に糖尿病のない女性について解析を繰り返した。 そのような女性の中で、ベースラインのhsCRPレベルが<0.5、0.5から<1.0、1.0から<2.0、2.0から<3.0、3.0から<4.0、4.0の人々の相対リスクは、1.0から1.0と1.0から1.0の間のレベルであることが判明しました。0から<5.0、5.0から<10.0、10.0から<20.0、≥20.0mg/Lはそれぞれ、1.0, 2.1, 2.6, 3.0, 3.6, 4.0, 4.6, 5.0, 7.4 (P for trend <0.4) であった。001）。

すべての分析において，FRSの個々の構成要素を用いた場合，実質的に同一の結果が得られた。

考察

これらの前向きデータは，将来の心血管イベントに対するhsCRPの予測値が全範囲にわたって線形であることを示すものであった。 最も重要なことは，これらのデータは，hsCRPの超高値（>10 mg/L）および超低値（<0.5 mg/L）の両方が，FRSの全範囲にわたって血管リスクに関する重要な予後情報を与えることを実証していることである。 これらの観察は，臨床的に適切なカットポイントだけでなく，hsCRPの10進法を用いた分析でも一貫しており，全コホートだけでなく，HRTを服用していない人や糖尿病を持たない人のサブグループでも見られた。

今回のデータは，臨床的にも病態生理学的にも関連性がある。 臨床的な観点からは，これらのデータは，hsCRPの予測値が値の全範囲にわたって強く線形であることを実証している。 したがって，これらのデータには閾値効果の証拠がないだけでなく，異常に低い値や異常に高い値が偽陽性所見を表しているという証拠もない。 10 したがって、CDC/AHAがhsCRPの値が3～10mg/Lと定義した「高リスク」群に加え、10mg/Lを超える「超高リスク」群（我々の研究では全人口の5.5％）が存在するようである。 さらに、20mg/L以上のhsCRPはまれであるが（全人口の2.2％）、これらの人々は将来の血管イベントの非常に高いリスクを持つことが観察された。 一方、hsCRP値＜1702＞0.5mg/Lの人（研究対象者の15.1%）のリスクは非常に低いようであった。 実際、このグループはhsCRP値が0.5〜1.0mg/Lの人と比べても非常に低いリスクであるように思われた。 多変量解析で示されたように，これは他の危険因子が存在する場合でも，FRSで調整し，さらに糖尿病で調整した後でも同様であった

病態生理学的観点からも，これらの解析はいくつかの興味深い問題を提起する。 第一に、hsCRPのレベルが例外的に低い人は、将来の心血管イベントのリスクが非常に低いという観察は、CRP自体がアテローム血栓症に直接的な役割を持つという概念を臨床的に支持し、CRPが事実上ないことが予防になるという可能性を提起するものである。 例えば、ヒトCRPをトランスジェニックしたマウスは、初めてCRPレベルの上昇を発現し始めるだけでなく、少なくともCRPを最小に発現する野生型マウスと比較して、動脈血栓塞栓率が上昇している12。 さらに最近の研究では、冠動脈の血管平滑筋内でCRPが産生され13,14、この産生が、接着分子誘導、NO産生低下、線溶機能変化などのアテローム血栓症過程のいくつかのメディエーターの発現に直接つながる可能性が示されています15。したがって、CRPが発現しない人は、これらのプロアテローム反応からほとんど解放されると考えられています。 逆に、hsCRPが非常に高い人は血管のリスクが非常に高いという我々の観察は、CRPが動脈に直接影響を与えるか、あるいはその代用品であるという仮説と一致している。 この点から、hsCRPの高値が偽陽性であることを示唆するのではなく、現在の臨床データは、いくつかの原因による慢性炎症が血管のリスクを高める可能性を示しているのである。 そのため、これらのデータは、関節炎、歯周病、慢性低悪性度感染症を含むいくつかの慢性疾患が、アテローム血栓性イベントの素因となることを示唆する報告と一致している16

我々のデータはまた、CRPの評価に高感度の測定器を使用する必要性を補強するものである。 CRPの古い測定法では、10mg/Lを超えるレベル（超高リスク群）を確実に検出できるかもしれないが、hsCRP測定法を使用して初めて、全範囲にわたる臨床的検出を評価することが可能となる。 これらのデータで示されたように、この範囲には高リスク群（hsCRP 3～10mg/L）だけでなく、超低リスク群（<0.5mg/L）および中リスク群（hsCRP 1.0～3.0mg/L ）が含まれなければならず、高感度の測定器なしでは検出できないレベルなのである。

本研究の重要な限界は，hsCRP値をベースライン時に1回だけ評価したため，観察された著しい上昇の一部が臨床的に静かな急性期反応を十分に反映している可能性を排除できない点である。 しかし、hsCRPが高値の患者におけるこの誤分類バイアスの可能性は、真の効果の過小評価につながるだけで、誤って高いリスク推定値をもたらすことはないだろう。 したがって、ここで発見されたhsCRPの予測値の大きさは、どちらかといえば、真の効果の過小評価である可能性が高い。 臨床医は、hsCRPの値が10mg/Lを超えたらいつでも2回測定することによって、この困難をほとんど回避することができる。 この方法は、最近のCDC/AHAのガイドラインと一致しており、いくつかの報告で判明しているように、外来臨床で観察されるレベルの残留変動を大幅に減少させる17,18。最後に、「健康なコホート効果」と我々の参加者が医療従事者であるという事実から、女性の健康調査内の絶対イベント率は一般集団と比較して低いものとなっている。 しかし、hsCRPが男女の他の複数の研究で同様の大きさで血管リスクを予測することが示されているという事実は、ここで説明した相対リスクが一般化可能であることを示唆している。

脚注

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