Classification and Management of Liver Disease

Remo Lobetti
BVSc (Hons) MMedVet (Med) PhD Dipl.BVSc (Hons) MMedVet (Med) PhD Dipl. ECVIM (Internal Medicine)

Bryanston Veterinary Hospital
PO Box 67092, Bryanston, 2021, South Africa
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INTRODUCTION

しばしば、日常の生化学プロファイルで肝臓酵素の活性上昇が見られる動物に対して、「この動物は肝臓病なのか」との質問を投げかけられることがあります。 肝酵素活性の高い動物を評価する際に念頭に置くべき重要な原則は、肝臓には大きな予備能力があり、肝臓病の臨床的徴候はしばしば病気がかなり進行するまで現れないということである。 同様に、肝機能検査が異常になるのは、重大な肝機能障害が存在する場合のみである。 肝臓は多くの代謝機能に関与しており、障害に対する肝臓の反応は様々であるため、肝障害の程度を確定する理想的な肝機能検査は存在しない。

MECHANISMS OF LIVER INJURY

Oxidative injury
Oxidative injuryには細胞および分子のメカニズムがあり、肝臓障害および線維化につながる障害を開始し永続させる。 酸化傷害とそれに続く活性酸素種（ROS）の産生は、ほとんどの後天性肝障害の中心的な病理メカニズムである。

毒素、エンドトキシン、感染性物質
代謝、解毒プロセス、クッパー細胞集団における肝臓の中心的役割、および脾臓と全身循環系の間のその前哨地により、毒性、感染、エンドトキシン、酸化剤を介した損傷に対して肝臓は高い危険にさらされることになる。 血流の75％を直接消化管から受けているため、急性および慢性の腸炎は肝障害の原因となりうる。 膵臓の炎症は、閉塞性胆汁うっ滞や肝胆道系の炎症を引き起こす危険性がある。 特定の薬剤（NSAIDs、フェノバルビトン、プリミドン、ジアゼパム）、細菌、腸内毒素、カビ、真菌、藻類由来の毒素、腐敗または汚染された食品、遷移金属など、肝障害を引き起こす様々な毒素が特定されている。 重篤な肝不全では、膜細胞溶解性胆汁酸（BA）の蓄積が、進行中の肝細胞傷害に寄与している。 胆汁酸は細胞膜や小器官を傷つけ、細胞内の構造や機能を変化させ、炎症を引き起こし、胆汁の流れを悪化させる。 BAによる肝毒性の中心的なメカニズムは、ミトコンドリアグルタチオン（GSH）の減少であり、その結果、細胞エネルギーの生産が減少する。

Immune-mediated mechanisms
Immune-mediated mechanisms can perpetuate chronic inflammatory and cholestatic liver injury and augmented injury instigated by infection, endotoxins, or obstructed bile flow.免疫介在性肝障害は、慢性炎症性肝障害および胆汁性肝障害を永続させ、感染、エンドトキシン、または胆汁の流れの阻害によって誘発される損傷を増大させる。 様々な病的な免疫学的反応が炎症を長引かせ、最終的に酸化的な障害を引き起こす。 感染と免疫反応を結びつける現象としては、分子模倣（自己抗原に酷似した感染因子の抗原）あるいは無実の傍観者効果（自己抗原の暴露あるいは動員された自己抗原）などが考えられる。 これらの反応は、最終的に正常細胞上の病巣を標的とするT-およびB-細胞を含む学習された免疫レパートリーとして結実することがある。 感染体は、アジュバント効果、共刺激性の炎症シグナルの提供、あるいはT細胞を広範囲に活性化するスーパー抗原としての機能によって、反応を開始または悪化させる可能性がある。 環境因子や毒素もまた、ヒトにおける慢性的な免疫反応の誘導に関与している。

銅と鉄
これらの金属は、健康に不可欠な酵素や反応の重要な触媒として機能しているが、病的な肝の蓄積によって酸化的障害が引き起こされる。 ミトコンドリアは、GSH濃度の低下により細胞のエネルギー生産が妨げられる主要な損傷部位です。

鉄は多くの炎症性疾患でマクロファージに蓄積し、フリーラジカル反応の発生や線維形成を開始・促進することになります。 肝臓の銅濃度の上昇は、遺伝的な障害（輸送または貯蔵）に由来することもありますが、犬では胆汁うっ滞に続発することがより一般的です。 どのような原因であれ、胆汁性銅の排泄が妨げられ、最終的にはリソソームへの負荷となり、細胞膜の酸化によるオルガネラの損傷が起こります。 ライソゾームの破裂は肝細胞の死につながります。 鉄（プルシアンブルー）と銅（ロダニンまたはルベアン酸）の特殊染色は、定量的金属分析（ug/gm乾燥重量組織）および生検の組織学的解釈と調和させる必要があります。

COMMON LIVER DISEASES

Reactive hepatopathy
Reactive hepatopathyはしばしば肝外疾患に続発するが、血清生化学と病理組織の両方で肝異常を引き起こす可能性がある。 反応性肝疾患のほとんどは、ビリルビン、アルブミン、グルコース、BA濃度にほとんど変化がなく、肝酵素の上昇をもたらす。これは、これらの病状の大部分において、一般的に肝細胞の機能障害は最小限であるという概念を支持している。

反応性肝炎は特定の組織診断ではなく、一次肝疾患として関連していない多くの実体としてグループ化されている。 所見はしばしば、慢性進行性炎症の証拠を伴わない非特異的な肝細胞変性または多巣性壊死性変化によって特徴付けられます。 肝臓がしばしばこれらの変化を起こす理由は、肝臓が多くの代謝および解毒機能に関与しており、十分な酸素供給量に非常に依存しているためである。 内因性毒素、無酸素状態、代謝の変化、栄養の変化、内因性ストレスに関連したグルココルチコイドの放出が、これらの変化の大部分を引き起こしていると考えられる。 これらの変化は通常、非常に可逆的であり、原疾患の治療と十分な肝機能の補助を行う以外には、特別な肝治療は必要ない。

空胞性肝炎
空胞性肝炎の組織学的報告は、基礎疾患を決定する上でしばしば不満となる。 細胞質区画を膨張させる肝細胞空胞は、脂肪、グリコーゲン、細胞内水（水腫）、または他の代謝廃棄物や中間体を含んでいる可能性がある。 グルココルチコイド肝症は、外因性または内因性のグルココルチコイドによって二次的に犬に発症することがあります。

特発性空胞性肝炎は、ステロイドや慢性ストレス関連疾患とは関係なく、高齢の犬にしばしば観察されるもどかしい診断である。 組織学とALP活性の上昇から、どこから見ても典型的なステロイド肝症に見えるが、クッシング病、ステロイド療法、その他の慢性疾患の臨床的または実験的証拠がない。 これらの犬の肝臓は、典型的なステロイド肝症と同じように過剰なグリコーゲンを含んでいる。 空胞性肝障害とALP活性の上昇を有するが、明らかなクッシング病がない犬は、他の副腎ステロイド（プロゲステロン、エストラジオール、17-ヒドロキシプロゲステロン）の濃度に異常がある場合がある。 結節性過形成は通常、肝酵素活性のさまざまな上昇を伴う。 超音波検査は正常であることもあれば、結節を示すこともある。 生検で診断が確定する。 針生検では結節を確認できないことがあるため、楔状切片が望ましい。

慢性肝炎
慢性肝炎は、犬で診断される最も一般的で最も重要な肝疾患である。 病因は、異常な代謝による銅の毒性、薬物、感染性物質、そしておそらく免疫機構を含みます。 中高齢のメス犬に多く認められます。 ドーベルマン・ピンシャーやコッカー・スパニエルの慢性肝炎は、遺伝性の肝疾患と考えられています。 その他、ラブラドール・レトリバー、スタンダード・プードル、スコティッシュ・テリアなどで発症率が高いとされています。

肝銅中毒は、銅代謝の遺伝子異常としてベドリントン・テリアで初めて確認されました。 ドーベルマンピンシャー、ダルメシアン、ウエストハイランドホワイトテリア、ラブラドールレトリバー、スカイテリアでも銅の蓄積を伴う肝疾患が報告されています。

臨床症状は肝障害の程度に比例します。 病気の初期には、通常、臨床症状はないか、あってもごくわずかです。 病気が進行して初めて、腹水、黄疸、肝性脳症などの肝疾患の臨床徴候が明らかになるのです。 このような後期症状が現れると、長期予後は一般に不良となります。 臨床症状と持続的な肝酵素活性の上昇（主にALT、変動するALP活性）により、推定診断がなされます。 胆汁酸濃度の異常や超音波検査所見により診断されます。 確定診断には、特徴的な形態学的パターンを示す肝生検が必要である。

急性肝壊死
肝細胞は、低酸素、毒素、薬剤、微生物、免疫現象、重度の代謝異常など、さまざまな刺激によって死滅することがある。 肝細胞の死が重篤になると、肝疾患の臨床症状が現れる。 臨床経過は急性であり、肝酵素活性の大幅な上昇を特徴とする。 障害が重篤になると、肝機能が低下し、肝不全の臨床所見が現れる。 回復の予後は、肝障害の程度、肝再生能力、二次的合併症の発生に左右される。 全身的な肝機能のサポートと抗酸化療法が管理の主軸となります。

薬剤性肝障害
多くの薬剤が動物の肝障害を引き起こすことが報告されており、最も一般的なものは、アセトアミノフェン、蛋白同化ステロイド、抗けいれん剤。 化学療法薬、アザチオプリン、カルプロフェン、ジアゼパム、フロサミド、グルココルチコイド、グリセオフルビン、ハロタン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、メベンダゾール、ミトタン、スルフォンアミド、テトラサイクリン、トリメトプリム。

薬物投与には、肝細胞壊死、胆汁うっ滞、慢性活動性肝炎、空胞変化など、いくつかのタイプの肝障害が関連しています。 肝毒性薬剤は、予測可能な肝障害を引き起こすもの（内因性毒性）と、肝障害を引き起こす可能性が特異的なものに分類される。 内因性肝障害を引き起こす薬剤は、肝障害の発生率が高く、通常、用量依存的で、予測可能であり、実験動物で再現することができる。 一方、特発性肝障害は、ごく一部の動物で発生し、ランダムに起こり、通常、用量・期間依存性がなく、実験的に再現することが困難です。 特異的毒物症は、代謝異常、過敏症、免疫介在性事象に起因する有害反応に対する患畜の異常な感受性の結果である。 特異的毒物症が発生した場合の具体的な傷害のメカニズムは、通常、不明である。

肝リピドーシス
猫の肝リピドーシスは、細胞内の脂質の蓄積を特徴とし、臨床病理学的には肝内胆汁うっ滞と一致する所見である。 健康な猫の肝臓のトリグリセリド含有量が1％であるのに対し、リピドーシスの猫の肝臓のトリグリセリド含有量は平均43％である。 糖尿病に起因する肝リピドーシスもありますが、猫は飢餓時の中間代謝を調節する能力があまりないようなので、大半の症例は猫の栄養学的、生化学的特異性に起因しているとされています。 ネコの実験モデルでは、絶食開始後2週間以内に肝リピドーシスの組織学的証拠が発見された。 多くの猫が他の基礎疾患に関連した食欲不振の期間にリピドーシスを発症するが、それ以外の健康な猫でも、強制的な体重減少、意図的でない食物遮断、ストレスなどの期間に摂取量が不十分となり、リピドーシスを発症することがある。 このような理解から、何らかの理由で数日以上食欲不振に陥った猫では、食事、特にタンパク質の摂取を維持することが重要視されています。

慢性胆管炎
慢性胆管炎は通常中年以降の猫がかかり、門脈や胆管内の炎症反応（リンパ球、プラズマ細胞、好中球）が混合することが特徴です。 その他の特徴として、顕著な胆管増殖、橋渡し線維化、偽小葉形成があります。 慢性胆管炎は、持続的な細菌感染、または慢性的な自己増殖性障害をもたらす免疫介在性反応を示すことがあり、しばしば炎症性腸疾患や膵炎と関連しています。 臨床症状は通常、慢性的、断続的または持続的な性質を持っています。 嘔吐、黄疸、および肝腫大が一般的な所見であり、腹水が認められることもある。

リンパ球性門脈肝炎
猫の胆管炎とは対照的に、好中球性の炎症、胆管侵襲、炎症細胞の肝実質への浸潤、門脈周囲の壊死は見られず、炎症性腸疾患や膵炎とは関連性がありません。 リンパ球性門脈肝炎は、高齢の猫の肝生検でよく見られる所見です。 ある研究では、10歳以上の猫の82%にリンパ球性門脈肝炎と一致する病理組織学的変化が認められましたが、10歳未満の猫ではこのような病理組織学的変化は10%のみでした。 このことから、一般的な加齢変化であるか、亜臨床型の病態が蔓延していることが示唆されます。 リンパ球性門脈肝炎は、門脈線維化や胆管増殖の程度は様々ですが、偽小葉の形成はなく、ゆっくりと進行するようです。 肝リピドーシスを併発することは、胆管炎に比べると少ない。

好中球性または急性胆管炎
この疾患は主に若年から中年の雄猫で、急性の嘔吐、下痢、食欲不振、嗜眠の臨床症状があります。 臨床検査所見としては、発熱、脱水、黄疸、腹痛、肝腫大などがあります。 臨床検査所見では、軽度から中等度の白血球増加、軽度から中等度の肝酵素活性の上昇がしばしば認められます。 この型の胆管炎に罹患した猫は、しばしば膵炎や炎症性腸疾患を併発しています。 急性胆管炎は、大腸菌、腸球菌、バクテロイデス、クロストリジウムなどの細菌が分離されることが多く、胆道内の上行性細菌感染として始まることがあります。

INTERVENTIONAL THERAPY

炎症性疾患
慢性肝炎、胆管炎、肝外胆管閉塞、小葉剥離性肝炎、反復毒素による損傷などが挙げられる。 治療法としては、免疫調整剤、抗酸化剤、ウルソデオキシコール酸、抗線維化剤などがある。

胆汁性疾患
高ビリルビン血症や胆汁酸上昇を伴う肝実質障害、胆管肝炎、胆管閉塞、肝脂質症、高度空胞性肝障害などがある。

Metal associated
These are the inflammatory and/or cholestatic diseases associated with high copper or iron concentrations with possible zinc depletion.治療法としては、機械的閉塞の改善、抗酸化剤、ウルセオキシコール酸、猫ではタウリンの投与が挙げられる。 治療には、食物や水中の銅の摂取制限、亜鉛の補給、キレーション療法、抗酸化剤などがあります。

線維化
慢性肝炎、胆管炎、肝外胆管閉塞、若年性線維化肝炎に伴う肝線維化です。 治療法としては、免疫調整、抗酸化剤、ビタミンE、コルヒチンなどがある。

肝毒性
さまざまな毒素や薬剤が肝臓に影響を及ぼすことがある。

門脈異常
これは先天性の巨視的な門脈シャントか、微小血管の形成不全で、炎症や胆汁うっ滞の病理学的なメカニズムは関与していないことがあります。 理想的な治療法は、シャントの外科的減量か、肝性脳症の内科的治療である。 ほとんどの場合、ウルソデオキシコール酸や抗酸化剤は必要ない。

空胞性肝炎
原発性肝障害であるか、炎症性サイトカイン（歯科疾患、炎症性腸疾患、皮膚感染、新生物）や高コルチゾール血症の慢性放出に関連している可能性がある。 治療は、根本的な原因を修正することを目的とする。

肝リピドーシス
根本的な病因は、肝細胞のトリグリセリド膨張であり、これは原発性障害であるかもしれないが、しばしば食欲不振に伴う二次性のものである。 一般的な治療法は、食欲不振の根本的な原因を特定し治療することと、十分な栄養を与えることである。 具体的な治療は、アセチルシステイン、低カリウム血症および低リン酸血症の改善、およびタウリン、L-カルニチン、ビタミンE、水溶性ビタミンの補給である。

反応性肝炎
この用語は、明確なパターンはないが多巣性脂肪肉芽腫、軽度のリンパ形質細胞の門脈浸潤は見られるものの明白な壊死、線維化または建築的改築は見られない肝生検に適用される用語である。 反応性肝炎は疾患ではなく、単に肝センチネル機能を示すものであり、多くの場合、抗炎症療法および/または免疫調節療法を正当化するものではない。 後天性肝胆道系疾患のほとんどの動物、特に猫ではタンパク質の制限は必要ないため、タンパク質の制限は肝性脳症の徴候が見られる患者のみに行うべきである。 リピドーシスの猫では、食事性蛋白質制限の後に死亡することがある。

抗酸化物質
炎症性肝疾患の犬と猫の約65%は肝臓のGSH濃度が低下している。 酸化傷害は回復するよりも抑制する方が良いので、炎症や胆汁うっ滞性肝疾患では早期の先制治療が最も効果的であろう。 抗酸化療法は、免疫調整剤、抗炎症剤、抗線維化剤と併用し、相乗効果を上げる必要がある。 抗酸化剤には、アセチルシステイン、S-アデノシルメチオニン（SAMe）、ビタミンE、シリマリン、ウルソデオキシコール酸、亜鉛などがある。

S アデノシルメチオニン（デノシル®）はGSH供与体として作用し、健康猫、門脈三徴炎猫、大量グルココルチコイド治療犬で肝GSHの増加が確認されてる。 シリマリン（ミルクシスル）は、特定の毒素（アマニタケ、四塩化炭素、エタノール）の予防と回復に効果があることが証明されているが、慢性肝疾患における臨床効果は、ヒトでの多くの研究にもかかわらず、まだ議論の余地がある。 ウルソデオキシコール酸（Urostan®）は、肝臓、胆汁、全身循環系において膜細胞溶解性胆汁酸から保護し、直接的な細胞保護作用を発揮します。 さらに、免疫調節作用、胆道毒素の排出を助けるヒドロコレシス作用、胆道周囲の炎症および線維化を抑制する作用があります。 亜鉛は必須微量元素で、正常なタンパク質代謝、金属酵素の機能、膜の完全性など、肝臓にとって重要な多くの恒常性維持機能に必要とされます。 亜鉛は免疫機能、解毒経路を補助し、活性酸素が介在する傷害において抗酸化作用を発揮します。

免疫調節
使用できる薬剤はプレドニゾロン、アザチオプリン、ミコフェノール酸、メトロニダゾール、メトトレキサート、クロラムブシル、シクロスポリンなどがあります。

メトロニダゾールは殺菌作用、トリコモナス作用、細胞毒性、免疫調節作用、抗酸化作用がある。 アザチオプリンは犬の慢性肝炎や小葉型解離性肝炎に対して、感染性の原因が排除された場合に使用されます。 アザチオプリンに不耐性の犬には、ミコフェノール酸塩が代替薬として使用されます。 メトトレキサートは、感染が否定された慢性胆管炎の一部の猫に有効であることが示されている。これらの猫は通常、単剤の免疫調節薬であるプレドニゾロンに反応せず、プレドニゾロン療法で糖尿病を発症する傾向があるようだからだ。 主な抗線維化薬としては、コルヒチン、D-ペニシラミン、グルココルチコイドがある。 コルヒチンは肝線維化および線維芽細胞の増殖を抑制し、いくつかの抗炎症作用を有する

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