Buprenorphine

Buprenorphine

Buprenorphine は、オピオイド使用障害と痛みの治療薬として米国食品医薬品局（FDA）から承認されているμオピオイド部分作動薬である。 ブプレノルフィンは、オピオイド使用障害治療薬として新たに承認されたブプレノルフィン／ナロキソンの舌下および頬上製剤、長時間作用型ブプレノルフィンデポ製剤、疼痛治療薬として承認された経皮・頬上・静脈内製剤があります。 ブプレノルフィンにナロキソンを加えたのは、ナロキソンは舌下投与では吸収が悪く、ブプレノルフィン／ナロキソンを注射するとオピオイド離脱を促進するため、ブプレノルフィンの静脈内投与を抑止するためである。 ブプレノルフィンはオピオイド部分作動薬として、呼吸抑制の上限効果があるため、メタドンよりも安全であるが、ベンゾジアゼピンやアルコールなどの鎮静剤と併用すると、過剰摂取の危険性がある。 ブプレノルフィンによる不整脈やQT延長のリスクはメタドンに比べてはるかに低い43,78,79。メタドンと比較してブプレノルフィンの安全性プロファイルが改善し、誤用や過剰摂取のリスクが低いことから、米国では、高度な規制と管理を行うメタドン診療所ではなく、認定医師によるオフィスベースのオピオイド使用障害治療用としてブプレノルフィンが承認されています。 40

Buprenorphine は、がん性疼痛や腰痛、関節痛、神経障害性疼痛などの非がん性疼痛に対する複数の臨床試験において、慢性疼痛の治療にプラセボよりも有効で、完全オピオイド作動薬と同様の鎮痛効果を示した80。 これらの試験の多くは、オピオイド使用障害の治療に承認されている舌下ブプレノルフィン／ナロキソン製剤とは対照的に、疼痛に承認されている経皮及び頬上ブプレノルフィン製剤を評価しており、オピオイド中毒の患者を対象とした試験はほとんど行われていない。 ベースライン時に参加者の42％が慢性疼痛を訴えた、処方オピオイド使用障害に対するブプレノルフィン／ナロキソン治療の大規模多施設臨床試験（N = 653）では、慢性疼痛の有病率と、疼痛の強さと干渉に関するスコアがブプレノルフィン／ナロキソンで有意に減少した81,82。 ベースラインの慢性疼痛ではなく、処方オピオイド使用障害のある参加者の過去のヘロイン使用歴は、ブプレノルフィン/ナロキソン治療中のオピオイド使用の増加と関連していた82が、ベースラインで高い痛みの重症度は、初期安定化中のブプレノルフィン/ナロキソンの高用量を予測していた83。 ブプレノルフィン/ナロキソン治療中のある週に痛みの重症度スコアが高くなると、その後の週のオピオイド使用と有意に関連し、痛みの重症度カテゴリーが一つから次に増える（例えば、軽い痛みから中程度の痛み）と、次の週のオピオイド使用の確率は32%から52%増加した84。 これらの知見を総合すると，ブプレノルフィンは，オピオイド使用障害の有無にかかわらず，完全オピオイド作動薬と比較して安全性プロファイルが改善した有効な鎮痛薬であり，オピオイド使用障害に対するブプレノルフィン/ナロキソン治療中の疼痛の悪化はオピオイド再発の危険因子であることが示唆される。

メタドンと同様に，オピオイド使用障害と疼痛の患者は，疼痛治療とオピオイド使用障害治療に異なる量のブプレノルフィンを必要とし得る。 オピオイド使用障害の治療には1日1回のブプレノルフィン投与が推奨されるが、1日用量を3回または4回に分割することで鎮痛効果が向上する場合がある85。ブプレノルフィンの部分作動薬の「天井効果」がブプレノルフィンから得られる鎮痛効果を制限するかについては議論がなされている。 初期の齧歯類研究では、抗侵害受容体ORL1におけるブプレノルフィン効果に起因すると仮定した鎮痛の天井効果が示唆されたが、臨床研究ではヒトにおけるブプレノルフィンの鎮痛の天井を証明できていない86。 ブプレノルフィンはmuオピオイド受容体に対して非常に高い親和性と長い半減期を有するため、利用可能なmu受容体を飽和させるのに十分な用量（>16mg舌下ブプレノルフィン）は、他のオピオイドの多幸感や鎮痛作用を遮断する87。 注意すべきは、患者がブプレノルフィンのこのオピオイド拮抗作用をブプレノルフィン/ナロキソン製剤のナロキソンと誤解することがあるが、ナロキソンは舌下で服用すると吸収率が低い。 オピオイド作動薬の作用を阻害することは、オピオイド使用障害の治療におけるブプレノルフィンの利点であるが、高用量のブプレノルフィンは他のオピオイドの鎮痛作用にも拮抗し、高用量のブプレノルフィンで維持されている患者の疼痛管理を複雑にしている可能性もある。 疼痛治療に承認されている経皮及び経口ブプレノルフィン製剤は、「突破的疼痛」の管理のために短時間作用型オピオイドフルアゴニストとともに使用できるが、鎮痛用量のブプレノルフィンが陶酔性オピオイド作用に拮抗しない、あるいはヘロインなどのオピオイド併用が抑止できない可能性があるのでオピオイド使用障害患者に使用するには慎重であるべき88である。

オピオイド遮断用量のブプレノルフィンを維持している患者における手術または処置の鎮痛の管理は複雑である。 最適な管理戦略を決定するための無作為化試験は不足しているが、現在のコンセンサスは、軽度の手術または診断手順についてはブプレノルフィンを継続し、非オピオイド鎮痛薬を追加することができるが、重大な痛みをもたらすと予想される大手術または手順については最善の計画に関して論争がある、というものである。 専門家の中には、ブプレノルフィンが他のオピオイド鎮痛薬と拮抗するのを避けるため、大手術/処置の少なくとも72時間前にブプレノルフィンを中止し、その後ブプレノルフィンからのオピオイド再発の可能性を注意深く観察し、高親和性フルオピオイド作動薬（例, また、ブプレノルフィンを継続し、ブプレノルフィンと競合する高親和性フルオピオイド作動薬で補うことにより、ブプレノルフィン中止によるオピオイド離脱と再発リスクを軽減しつつ、さらなる鎮痛効果を得ることを推奨する者もいる90、91）。 オピオイド鎮痛作用の潜在的な拮抗作用は検討されていないが、他のオピオイドアゴニスト作用（自覚作用、強化作用、生理作用）のブプレノルフィン遮断は用量依存的で、他のオピオイドに有意に拮抗するには高用量（>24-32mg舌下）が必要である88。 ブプレノルフィン維持患者における手術/処置時の疼痛管理の最適な戦略を特定するための対照臨床試験が必要であり、特に新たに承認されたブプレノルフィンデポ製剤を考慮すると、手術/処置前のブプレノルフィン中止は場合によっては不可能となる。

メサドンを含む完全オピオイド作動薬よりもブプレノルフィンはオピオイド誘導性の痛覚を誘発しにくいかもしれない。 オピオイド使用障害患者のブプレノルフィン維持療法（N=18）とメタドン維持療法（N=18）の間で痛覚過敏に差はなかったが，違法オピオイドを断薬した患者のサブグループでは，メタドン治療よりもブプレノルフィン治療で痛覚過敏が少なく，違法オピオイド使用がブプレノルフィンの鎮痛効果に打ち勝った可能性を示唆している53）。 ある小規模研究では、モルヒネ換算100mg以上の慢性疼痛患者において、ブプレノルフィンへの移行後、疼痛の強度と干渉が減少し、気分が改善したことが確認されたが、定量的感覚検査で評価した疼痛の耐性と閾値の変化は統計的に有意ではなく、疼痛と気分の改善の多くは6か月までに退縮した。92同様の小規模試験では、高用量のオピオイド（平均1日モルヒネ換算550mg）からブプレノルフィンへの移行により慢性疼痛患者の疼痛スコアが著しく減少し、QOLの指標が改善された93。 無作為化二重盲検臨床試験において、肺の大手術の全身麻酔中にレミフェンタニルを注入された患者において、周術期のブプレノルフィンはモルヒネと比較して定量的感覚検査による術後痛覚過敏の割合が低く、術後疼痛スコアも低かった94。ブプレノルフィンはκオピオイド受容体拮抗薬で、内因性の侵害性κオピオイド作動薬の脊髄ダイノルフィンが阻害されて痛覚過敏が軽減されている可能性がある95。