Aldosterone antagonists in hypertension and heart failure

スピロノラクトンは競合アルドステロン受容体拮抗薬（ARA）で、従来、特発性高アルドステロン症（IHA）やアルドステロン生成腺腫（APA）の術前治療に第1選択薬となっていた。 スピロノラクトンは、部分的に吸収され、主に肝臓で広範に代謝され、その治療特性は活性代謝物のカンレノンに起因するものである。 スピロノラクトンは、1日25～400mgの治療用量で、ほとんどの症例で血圧と低カリウム血症を効果的にコントロールする。 内分泌系の副作用として、男性では女性化乳房、性欲減退、インポテンス、女性では月経不順がよく知られています。 カンレノンとカンレノエートのK+塩も臨床的に使用されており、抗アンドロゲン作用と黄体ホルモン作用を持つ中間生成物の生成を回避し、結果として副作用の発生率を減少させる。 さらに、アンドロゲン受容体およびプロゲステロン受容体への親和性を低下させた比較的新しい選択的ARA化合物（エプレレノン）が、現在臨床試験中である。 本態性高血圧症では、アルドステロンが高血圧の原因となり、心筋肥大や心血管イベントの発生を増加させる。 一方、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の阻害は、血圧の低下、左心室肥大の退縮、標的臓器障害の軽減と関連しています。 このため、ACE阻害剤やアンジオテンシン受容体拮抗剤の補完的な治療法として、ARAが提案されています。 アルドステロンは、うっ血性心不全（CHF）の病態に重要な役割を果たすことが知られています。 In vitro および in vivo において、アルドステロンが心筋の線維化を促進することが示唆されている。 この作用は、アルドステロンが心臓の MR を介して直接、上皮外に作用することを反映しており、動物モデルでは ARAs によって相殺される。 CHFではRAASは慢性的に活性化されている。 カリウムを節約しない利尿剤はさらにRAASを刺激し、低カリウム血症を引き起こす。 したがって、CHFにおけるARAの使用は、カリウムとマグネシウムの枯渇を是正するために最初に提案された。 現在、ARAは原発性高アルドステロン症の管理、CHF患者の浮腫状態、浮腫と腹水を伴う肝硬変、本態性高血圧および低カリウム血症に適応されています。 心不全の補助療法としての適応は、現在検討中である。 実際、高用量のACE阻害剤であってもRAASを完全に抑制できない場合があることはよく知られており、アンジオテンシンIIに依存しないメカニズムでアルドステロンの「逃避」が起こる可能性がある。 ACE阻害剤にスピロノラクトンを追加すると、顕著な利尿作用と症状の改善が認められる。 ここ数年、RALES試験（Randomized Aldactone Evaluation Study）が、NYHA III度またはIV度のCHF患者を対象に、スピロノラクトンとACE阻害薬の併用療法の有効性を検討するために企画された。 この試験は、統計学的および臨床的に有意な結果が得られたため、試験を継続することは倫理的に問題があるとして、18ヵ月前に中止された。 スピロノラクトン投与群はプラセボ群と比較して、心疾患による死亡および入院が30％減少したことが報告されている。