85歳以上における糸球体濾過量の推定：CKD-EPI、MDRD-IDMS、BIS1式の比較｜Nefrología
はじめに
慢性腎不全は世界的に健康問題で、人口の高齢化に伴い有病率は増加する。 スペインの疫学研究「Epidemiology of chronic renal failure in Spain (EPIRCE)1 」によると、成人人口の6.8%がGFR mL/min/1.73m2 のCKDであり、4685>64歳以下の人口では、CKDの陽性率は21.4％に増加する。 134＞CKDのスクリーニングは、血清クレアチニン（Cr）濃度2や尿中のアルブミン／Cr比を用いたいくつかの計算式によるGFRの推定によって行われる。 この方法は、スペイン臨床化学・分子病理学会、スペイン腎臓学会、スペインプライマリーケア医学会によって推奨されています。 GFRの推定に使用される最も一般的な方程式は以下の通りです。 また、若年者、高齢者を含む全人口のCKDを検出するために、National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI)5 の基準を使用することが推奨されます。 推定GFR（eGFR）＜6043＞mL/min/1.73m2はCKDと考えられるが、GFRは年齢とともに生理的に減少することを考慮する必要がある。 30歳から70歳までは0.8mL/min/1.73m2/year、70歳からは1.05mL/min/1.73m2/yearに低下する6。したがって、アルブミン尿、貧血、高リン血、尿沈渣の異常など他のパラメータを考慮することが重要である
60-80歳の集団におけるCKDスクリーニングについては血清クロムをベースにeGFRを算出する数式を用いて報告されている7-9。 高齢者と若年者では食事、体重、体表面積が異なるため、>85歳でのこれらの式の使用に関する情報は限られている。 Gómez-Pavón et al.9による70人の＜4685＞75歳での研究では、MDRD-IDMSで得られたeGFRの値は、体表面で補正したeGFRやCockcroft-Gault式で推定した値とは同じではない、と結論付けている9。 2009年に開発されたCKD-EPI4は、GFR >60mL/min/1.73m2 の集団に基づいて作成され、MDRD-IDMSよりも正確で、CKDの異なるステージの患者を分離するのに適しています。 さらに、MDRD-IDMSと比較して、CKD-EPIはクレアチニンクリアランスやヨサミン酸クリアランスなどのGFRの直接測定値と良い相関があり4、これは高齢者にも当てはまる11。CKD-EPIの限界は、評価が5504人の総患者のうち80歳以上の28人のみで行われたことである。 2012年、Berlin Initiative Studyは、70歳未満の患者570人を対象に、2つの新しい評価式（BIS1およびBIS2）を作成した。BIS1評価式には血清Cr、年齢、性別、BIS2にはシスタチンCも含まれている。 BIS1と比較して、BIS2はGFR（イオヘキソールの血漿クリアランス）の測定と相関があるが、4685歳以上70歳未満では、シスタチンCの測定ができない場合はBIS1の使用が推奨されるが、この式の外部検証の結果は一様ではない13,14。 Crクリアランスの計算によるGFRの測定については、Crの尿細管分泌がありGFRを過大評価すること、このCrの尿細管分泌はGFRが低下すると増加すること、さらに高齢者は24時間の採尿が困難であることが指摘された。
本研究の目的は、プライマリーケアや専門クリニックに通院中の>85歳患者を対象に、CKD-EPI、BIS1、MDRD-IDMSという3種類のGFR推定式で得られた結果を比較することである。 また、GFRの推定方法がCKDの異なるステージの患者を分類する際に影響を与えるかどうかを分析する。 Nuestra Señora del Prado de Talavera de la Reina病院の外来診療所または地域のプライマリーケアセンターで受診した血清Crを測定した>80 y.o.の患者600人であった。 データは、情報システムOmega 3000（Roche Diagnostic®）を使用して収集された。 以下の変数が収集された：年齢、性別、血清Cr生化学は自己分析器Cobas 711（Roche Diagnostic®）で測定された。 血清Crは、参照法である同位体希釈質量分析法（ID/MS）に対して直接トレーサビリティとキャリブレーションが可能な補償キネティックヤッフェ法により定量された。 この方法による血清Crの基準値は女性で
mg/dL、男性でmg/dLである。
eGFRはMDRD-IDMS、3 CKD-EPI4およびBIS1という方程式を用いて算出された。12
eGFR（mL/min/1.73m2）の算出に用いた式
eGFR単位：mL/min/1.73m2、血清Cr単位：mg/dL、年齢（歳）を示す。
CKDステージはKDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcomes）の基準に従って設定した5
本研究は「Nuestra Señora del Prado de Talavera de la Reina（Toledo）」病院の倫理委員会によって承認されている。
統計解析
変数はExcel 2007に記録し、その後SPSS v15, Epidat 4.1, Med-Calc v11.3で解析した。 年齢、Cr、eGFRは正規分布に従わなかったため（p
0.05、de Shapiro-Wilk検定）、平均値はノンパラメトリックなWilcoxon検定で比較した。 定性的変数は頻度およびパーセンテージで、定量的変数は中央値、平均値および区間で表した。 式間の一致度は、Passing and Bablok15 のノンパラメトリック回帰検定および Pearson 相関により評価した。 3つのeGFRの異なるCKDステージの有病率を決定し、異なる方法間の一致度は、総一致度を重み付けした「κ」指数で評価した
Bland-Altman16グラフは、3つのeGFR間の偏差を推定するために得られたものである。 p0.05で有意とした。
結果
サンプル数は600、男性272（45.3％）、年齢中央値87（間隔：85-98）である。 表1は、Crの中央値と3式によるeGFRの中央値を、性別と血清Cr別に示したものである。 表2は、CKD-EPIとMDRD-IDMSによるCrとeGFRの中央値とBIS1との比較である。 BIS1はMDRD-IDMS、CKD-EPIと比較して有意に低下している。
Characteristics of the population.BIS1が示すように、BIS1では、Cr、eGFRの中央値は、MDRD-IDMSと比較して低下している。
| N | Creatinine | BIS1 | CKD- (クレアチニン・クレアチニン・クレアチニン・クレアチニン・クレアチニン)EPI | MDRD-IDMS | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 女性 | 328 | 36.9（7.6-76.1） | 39.8（4.5-85.4） | 41.7（5.2-108.9） | Females Cr≦0.9 | 59 | 0.76（0.5-0.3） |
| Females Cr≦0.9（0.5-76.2） | 599） | 54.6（47.1-76.1） | 68.8（57.6-85.4） | 71.3（59.2-108.9） | |||
| Female Cr>0.9 | 269 | 1.0（0.3（0.9-7.3） | 34.1（7.6-48.9） | 36.3（4.51-57.7） | 38.4（5.25-75.0） | ||
| 男 | 272 | 1.1(0.9)5（0.6-7.2） | 37.0（9.7-93.0） | 40.0（6.2-90.4） | 42.8（7.2-127.4） | ||
| 男性 Cr≤1.1（0.6-1.2） | 男性 Cr≤1.1（0.7-1.2） | 男性 Cr≤1.0（0.7-1.21 | 44 | 0.9 (0.6-1.1) | 56.2 (48.9-93.0) | 73.0 (59.6-90.4) | 76.1 (63.2-127.4） |
| 男性 Cr>1.1 | 228 | 1.6（1.1-7.2） | 35.1（9.7-50.1） | 37.3（6.2-60.3） | 40.3（7.2-63.0） |
結果は中央値および間隔（最小値と最大値）で表示されます。
クレアチニン（Cr）単位：mg/dL、eGFR単位：mL/min/1.73m2
| Media | Interval | p | ||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Creatinine | 1.0 | Median | Interval | P | Media | Interval | Media | P | Interval | Median | Interval | 1.4 | (0.5-7.3) | |||
| bis1 | 37.9 | 36.9 | (7.6-93.1) | 1.00） | ||||||||||||
| mdrd-idms | 45.6 | 42.4 | (5.2-127.4) | |||||||||||||
| ckd-epi | 42.1 | 40.1 | 40.0 | (4.5-93.1) |
BIS1 で算出した eGFR と MDRD-IDMS と CKD-EPI で算出した eGFR を Wilcoxon テストによりノンパラメトリック比較したもの。 クレアチニン単位：mg/dL、eGFR単位：mL/min/1.73m2、間隔（最小・最大）
BIS1によるMDRD-IDMSとCKD-EPIに対するCKD段階の分類は表3に示すとおりである。
BIS1 vs MDRD-IDMSとCKD-EPI、およびMDRD-IDMS vs CKD-EPIでの計算によるCKDステージの対象者の数です。
| (A) MDRD-IDMSとBIS1 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MDRD-IDMS で計算した結果。IDMS | |||||||
| 1 | 2 | 3a | 3b | 4 | 5 | ||
| bis1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 |
| 2 | 17 | 15 | 0 | 0 | 0 | 0 | 32 |
| 3a | 0 | 72 | 41 | 0 | 0 | 113 | |
| 3b | 0 | 2 | 120 | 173 | 0 | 0 | 295 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 23 | 111 | 14 | 148 |
| 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 11 | ||
| 合計 | 18 | 89 | 161 | 196 | 111 | 25 | 600 |
| (B) CKD-で計算した場合。EPIおよびBIS1 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CKD-。EPI | |||||||
| 2 | 3a | 3b | 4 | 5 | 合計 | ||
| bis1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 |
| 2 | 0 | 32 | 0 | 0 | 0 | 0 | 32 |
| 3a | 0 | 64 | 49 | 0 | 0 | 113 | |
| 3b | 0 | 0 | 106 | 187 | 2 | 0 | 295 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 2 | 132 | 14 | 148 |
| 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 11 | ||
| 合計 | 1 | 96 | 155 | 189 | 134 | 25 | 600 |
| (C) CKD-を用いて計算した値です。EPIおよびMDRD-IDMS | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CKD-。EPI | |||||||
| 2 | 3a | 3b | 4 | 5 | |||
| MDRD- （注）1．IDMS | |||||||
| 1 | 17 | 0 | 0 | 0 | 0 ＜6129＞＜5520＞0＜6129＞＜5520＞1＜5520＞1＜612＞＜5520＞1＜612＞＜5520＞＜5520＞1＜612＞1＜612＞＜5520 | 18 | |
| 2 | 0 | 79 | 10 | 0 | 0 | 0 | 89 |
| 3a | 0 | 0 | 145 | 16 | 0 | 0 | 161 |
| 3b | 0 | 0 | 0 | 173 | 23 | 0 | 196 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 111 | 0 | 111 |
| 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 25 | 25 |
| 合計 | 1 | 96 | 155 | 189 | 134 | 25 | |
太字の数字はステージを変更しなかった被験者です。
斜体の数字はステージが変化した被験者。
BIS1式によるGFRの推定は、MDRD-IDMS式とCKD-EPI式に対してそれぞれ248（41.3%）と188（31.3%）のCKD分類を変化させており、図1の通り主に3b期に関する違いであった。 BIS1式を用いると、568/600人（94.6%）がeGFR
mL/min/1.73m2を示した。この数字は、MDRD-IDMS式で計算すると494/600人（82.3%）に変わり、CKD-EPI式で計算すると505/600人（84.2%）に変わる。 他の著者が提案するように17、CKDのカット値をeGFR 38mL/min/1.73m2とすると、CKD-EPIでは44.4%、BIS1では54.3%、MDRD-IDMS式で計算すると38.3%の有病率になる。
Distribución del estadio de enfermedad renal crónica sedun la fórmula de cálculo de FGe.
MDRD-IDMS と CKD-EPI 間の一致度の解析では Weighted Kappa 値 0.0 が得られています．958（95％CI：0.948-0.968）、BIS1式ではMDRD-IDMSとCKD-EPIと比較して、weighted kappaの値は0.812（95％CI：0.789-0.936）、0.846（95％CI：0.824-0.866）、それぞれであることがわかった。 MDRD-IDMSとCKD-EPIの一致度は89.2%，BIS1とMDRD-IDMSの一致度は59.1%，BIS1とCKD-EPIの一致度は68.5%であった。6％）が1つ上のステージに、2人（03％）が2つ上のステージに変更され、14人（2.3％）がより低いステージに再分類された。 最も多くの変化が見られたのはステージ3aで、120人（74.5%）がBIS1適用後にステージ3bに変更された。 CKD-EPI式では、172名（28.6%）が上位ステージに、16名（2.6%）が下位ステージに変更されました。 ステージ3aへの変更が最も多く、106名（68.3％）がステージ3bに変更された。 MDRD-IDMSとの関連では、CKD-EPI式で66名（11％）が上位ステージに変更され、下位ステージへの変更はなかった。
異なるGFR式を含むPassing-Bablok回帰（図2）では、以下の結果が得られた。 MDRD-IDMS=1.025×CKD-EPI (95% CI: 1.019-1.030)+1.36 (95% CI: 1.152-1.568) で相関係数 r=0.990 (95% CI: 0.989-0.992); BIS1=0.688×CKD-EPI (95% CI: 0.682-0.694)+9.074(95% CI: 8.843-9.318) r=0.993 (95% CI: 0.992-0.) で相関係数 0.0.5 (95% CI: 0.992-0.592)994）、BIS1=0.666×MDRD-IDMS（95% CI: 0.659-0.673）+8.401（95% CI: 8.100-8.659） with r=0.992（95% CI: 0.991-0.994）
糸球体濾過測定におけるPassing-Bablockの回帰直線。 糸球体濾過量を推定するための様々な計算式の通過-ブロック回帰直線を示す。 (A) MDRD4-IDMS-CKDEPI回帰直線。 (B)BIS1-CKDEPI回帰直線。 (C)回帰直線.
Bland-Altman testの結果を表4および図3に示す。 MDRD-IDMSとCKD-EPIの比較を図3aに示すが、eGFRが75〜80mL/min/1.73m2を超えると分散が大きくなるが、それまでは均質な差であった。 Fig.3bでは、全範囲でGFRの値に応じて両推定値の差が増加し、Fig.3cではeGFRが75-80mL/min/1.73m2まで増加することが確認された。
GFRの算出に使用した3式のブランク・アルトマン解析。
| 95% CI | SD | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| MDRD-IDMS-CKD-EPI | 2.7 | 2.5 | 3.0 | 3.4 | |
| mdrd-idms-bis1 | 7.0 | 6.0 | 6.4 | 7.6 | 7.2 |
| ckd-epi-bis1 | 4.2 | 3.8 | 4.7 | 5.6 | |
SD: 平均差の標準偏差、95% CI: 95%信頼区間。
Bland-Altman BIS1-MDRD4-IDMSのダイアグラム。 (A) MDRD4-IDMSとCKDEPI、(B) MDRD4-IDMSとBIS1、(C) CKDEPIとBIS1によるFGeの差を表したBland-Altmanグラフ。
Discussion
GFRは腎機能を評価する最も優れた方法であり、薬の量を正しく使用するために必要である。 臨床では24時間採尿を避けるため、GFRの算出にはいくつかの計算式があるが、このような手順はこの集団では簡単ではない。 最近、Schaeffnerら12は、70歳以上の高齢者のGFRをよりよく推定するために、BIS1とBIS2という2つの新しい式を開発した。
Lopes ら19は、80歳以上のGFR
mL/min/1.73m2の患者ではBIS1式がMDRD-IDMSやCKD-EPIより正確だと示している。 我々の研究では、85歳以上の患者において、BISをMDRD-IDMSおよびCKD-EPIと比較した。 BIS1とBIS2は平均年齢78.5歳の70歳未満の集団から得られた。
我々の研究では、BIS1によって計算されたGFRはMDRD-IDMSおよびCKD-EPIよりも低いことがわかった。 表1より、血清Crが基準値以下の人のBIS1式で求めたeGFRの値は性別に関係なく同程度であり、MDRD-IDMSやCKD-EPI式で求めた値よりも低いことがわかる。 また、BIS1の開発に使用したサンプルが本研究と類似しているため、BIS1で算出したeGFRのばらつきが少ない。
MDRD-IDMSと比較すると、平均値の差は7.7mL/min/1.73m2（18％）、CKD-EPIとは4.23mL/m1.73m2（10%）であり、その差の大きさがわかる。 Schaeffnerらの報告12と比較すると、MDRD-IDMSでは19.6％と同程度であるが、CKD-EPIでは19.6％と差が少なくなっている。 Koppeらの研究20では、224人の患者、平均年齢75.3歳で、BIS1とMDRD-IDMSとCKD-EPIで得られた値の差は、それぞれ7%と5%と同程度であった。 この結果は、私たちの結果とは異なっており、その理由は、サンプルのサイズが異なることと、私たちの人口が高齢であることによると思われる。 これらの違いを考慮すると、BIS1による推定では、ステージ3bおよび4に割り当てられた患者が多くなるため、重度のCKD患者の割合が多くなる。 このCKDステージの分類の変化は、eGFR mL/min/1.73m2の人において、CKD-EPIやMDRD-IDMSとゴールドスタンダードGFRの間よりもBIS1方程式とゴールドスタンダードGFR20測定の間に良い相関があるという事実からも裏付けられる
我々の研究はBIS1の使用が85歳より高い集団においていくつかの違いを生み出すことを示すものだ。 この年齢では、GFRが29mL/min/1.73m2未満の場合、BIS1によるeGFRの値は、CKD-EPIに比べて低下する。 したがって、BIS1を用いると、CKDの限界を60mL/min/1.73m2に設定しても、この集団のCKD有病率は増加する17,21。BIS1式を用いると、CKD-EPI法とMDRD-IDMS法のそれぞれと比較して、CKD（GFR mL/min/1.73m2 ）有病率は11％と12.6％増加することになる。 また、CKDをGFR mL/min/1.73m2で考えた場合、それぞれの有病率は8.5％、15.4％増加することになる。 BIS1という計算式を用いると、eGFR30mL/min/1.73m2未満の患者がプライマリーヘルスケア医から腎臓内科医に送られる割合は26.5％となり、CKD-EPIと変わらないが、MDRD-IDMS（22.5％）より大きくなる。この差は4％で、スペインで行われた別の研究22で得られた値（12％）よりも小さいが、この研究の患者は＜4685＞70歳だった。＜6043＞＜134＞CKD-EPIとMDRD-IDMSで得られた値の間には許容範囲の一致があり、患者は同じCKDステージ内に分類され、これは以前の結果を確認する。 一般に、CKD-EPIで得られた値はMDRD-IDMSよりも低いため、患者はより上位のCKDステージに分類され、これは他の報告と同様である。 BIS1式とMDRD-IDMS、CKD-EPIとの重み付けκindexの値はそれほど低くない（κ>0.8）が、多くの患者が再分類されているため、総一致度の分析後の値は臨床的に受け入れがたいものである。 GFRが25mL/min/1.73m2未満の患者においては、BIS1の値はCKD-EPIやMDRD-IDMSで得られた値より劣っていることがわかった。 このことは、Bland-Altmanグラフにも示されており、GFRが大きいほど、BIS1の値とCKD-EPIおよびMDRD-IDMSの値の差が大きいことが明らかにされている。 これらの結果は、MDRD-IDMSとCKD-EPIが、主にGFRが60mL/min/1.73m2以上で、患者が4685歳以上70歳未満の場合に、ゴールドスタンダードとして直接GFRの測定と比較してGFRを過大評価するという他の報告とも一致する12、13、20に加えて、Bland-Altman testで分析した値の分散はいずれの場合も臨床的観点から大きすぎることが明らかになった。 回帰直線とBland-Altmanグラフで観察された違いは、腎臓疾患のない高齢者集団でBIS1を使用してGFRを計算する場合、基準値を修正する必要があることを示している。 また、この患者群では、MDRD-IDMSによるGFRはCKD-EPIと比較して、中程度の過大評価が認められる。 4685歳以上85歳未満で見られるこのわずかな差は、より若い患者での差が大きいという他の報告27とは対照的であり、70歳以上ではもはや明らかではない。 MDRD-IDMSと我々の値が似ているのは、MDRD-IDMSの計算式が今回と同様にGFRの低下した集団：平均40mL/min/1.73m2で開発されたためと思われる。 一方、CKD-EPIはGFRの高い集団、さらには正常な集団から開発された。 実際、Bland-AltmanグラフではGFRが80mL/min/1.73m2以上であれば、より大きなばらつきがあることがわかる。 また，一部の患者では，確立した腎臓疾患が疑われた。 腎臓専門医への受診回数の推定は、eGFRに基づいて行った。アルブミン尿、貧血、血尿、血沈異常、ミネラル代謝のパラメータの変化などは、この計算では考慮されなかった。 Schaeffnerらの研究で開発された計算式は、高血圧（76.1％）と糖尿病（24％）の割合が高い集団に基づいており、高齢者では重要な糖尿病と高血圧の有病率や受けた治療に関する情報はない。 結論として、85歳以上の高齢者では、異なる計算式によるGFRの算出は、ある方法から別の方法へと互換性がない。 85歳以上の高齢者がBIS1式を常用すると、MDRD-IDMSやCKD-EPIで得られる値よりもeGFRが低くなり、結果としてCKDの有病率が上昇したように見える。 MDRD-IDMSやCKD-EPI法では、老化に伴う除脂肪体重の減少により、BIS1に対してeGFRが過大評価される。 これらのeGFRの値は、他の2つの式を適用した場合に起こり得る過剰摂取を避けるために、一部の薬物における用量調節に変化をもたらす可能性がある。 BIS1の使用により、患者さんはより重度のCKDステージに分類され、特にステージ2が3aに、3aが3bに変更されていることが観察されます。 BIS1、MDRD-IDMS、CKD-EPIの結果は互換性がないため、BIS1式でeGFRを算出する場合、70歳以上の高齢者のGFRの基準値を新たに設定する必要があり、また高齢者のCKDを定義するGFRの限界値を設定する必要がある＜6043＞利害関係＜134＞著者は本論文内容に関していかなる利害関係の潜在性も有していないことを宣言する＜6043＞。
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