1994年から2005年にかけてブラジル・パラナ州北西部で発生した有機リン酸塩およびカーバメート中毒：臨床および疫学的側面

ORIGINAL PAPERS

1994年から2005年にかけてブラジル・パラナ州北西部における有機リン酸塩およびカーバメート中毒の発生。 clinical and epidemiological aspects

Intoxicações por inseticidas organofosforados e carbamatos no noroeste do Paraná, Brasil, de 1994 a 2005: aspectos clínicos e epidemiológicos

Alexandre FerreiraI, *; Elisangela MarocoII; Mauricio YonamineI; Magda Lúcia Félix de OliveiraII

IDepartamento de Análises Clínicas e Toxicológicas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo
IIUniversidade Estadual de Maringá

ABSTRACT

In the present study, ブラジル・パラナ州北西部において、1994年から2005年までの12年間に発生した有機リン剤またはカルバミン酸塩農薬による中毒529例の臨床的・疫学的側面について報告した。 自殺未遂者257人のうち15人（40.8％）が集中治療室（ICU）に入院し、平均入院期間は2日（範囲1～40日）であった。 自殺未遂の56.4％が男性で、16人が死亡した。 職業曝露による酩酊患者140人はすべて若年成人であり、そのうち9人がICUに入院し、平均在院日数は8日（範囲1～16日）であった。 このうち、2名の患者が死亡した。 偶発的な曝露による中毒患者1204人は主に小児で、病院の平均滞在日数は4日であった。 20名の患者がICUに入院し、そのうち1名が死亡した。 全体の合併症は呼吸不全、けいれん、誤嚥性肺炎などであった。 有機リン酸塩とカーバメイトの意図的な摂取は，職業や事故による暴露よりもはるかに毒性が強かった。 15-39歳の男性は、これらの薬剤で自殺を試みる可能性が最も高く、ICUがより長期化し、重大な合併症と死亡率が見られた。

単位 有機リン酸系農薬/毒性、カーバメート/毒性、アンチコリンエステラーゼ系農薬/職業暴露 急性中毒

RESUMO

本研究では、ブラジル・パラナ州北東部で1994年から2005年の間に発生した有機リン系およびカルバミン系の中毒529症例の臨床的・疫学的側面を提示した。 すなわち、257人中105人（40.8％）が自殺を企図し、入院期間2日（1～40日）の集中治療室（UTI）に収容された。 男性患者は、自殺未遂の56.4％を占め、16名が死亡した。 職業曝露による酩酊患者140人はすべて成人で、9人がICUに入院し、平均入院日数は8日（1日から16日）であった。 このうち、2名の患者さんが亡くなりました。 偶発的な曝露により中毒を起こした124人の患者のうち、ほとんどが子供で、平均入院日数は4日であった。 20名がICUに入室し、1名が死亡した。 一般的な合併症としては、呼吸不全、痙攣、肺炎などがありました。 有機リン酸塩やカーバメイトの故意の摂取は、職業上あるいは偶然の暴露による中毒よりもはるかに深刻であった。 15-39歳の男性では、これらの薬剤による自殺未遂が最も多く、ICUへの入院期間も長く、合併症や死亡率も大きかった。

用語の説明。 有機リン系殺虫剤／毒性。 カルバメート／毒性 抗コリンエステラーゼ系農薬／職業性曝露。

はじめに

農薬は、農業害虫の駆除や、媒介する病気の感染を防ぐための公衆衛生プログラムに最もよく使用される幅広い種類の物質です。 現在では、何百もの有効成分と何千もの製剤が世界市場で入手可能です（Meister, 1999）。 毎年約150万トンの農薬が製造され、300億米ドル相当のビジネスを生み出している(Wood, 2001; Eddleston et al., 2002)。 しかし、農薬はその化学構造と生物活性の性質から、多くの場面で人間に潜在的なリスクをもたらしてきた。 いくつかの報告では、農薬中毒がアフリカ (Ohayo-Mitoko et al., 2000; Dong, Simon, 2001)、アジア (Weissmann-Brenner et al., 2002; Nagami et al.)を通じて長年の問題であったことが示されている。 2005; Van der Hoek, Konradsen, 2006; Sungurlekin et al., 2006）、ヨーロッパ（Kara et al., 2002; Nisse et al., 2002; Davanzo et al., 2004）、アメリカ（Lu et al., 2000; Stallones, Beseler, 2002; Bonner et al.）

農薬中毒は毎年100万から500万件発生し、主に農業従事者の間で数千人の死者を出していると推定されています。 これらの中毒のほとんどは、衛生、情報、または適切な管理の欠如によって危険な労働条件を作り出している発展途上国で発生しています。 これらの国々は世界の農薬消費量の25％しか占めていないにもかかわらず、関連する死亡の約99％を占めています（国連プレスリリース、2004年）。

ブラジルでは、Sistema Nacional de Informações Tóxico-Farmacológicas (SINITOX) のデータにより、2003年に全国に33ある中毒管理センターのうち29か所で12,788例の農薬中毒が記録されたことが示されています。 このうち、227件（1.8％）が死亡している。 事故中毒（個人中毒、集団中毒、環境中毒）は4,745件（37.1%）、自殺未遂は5,437件（42.5%）、職業中毒は1,866件（14.6%）である（新東亜化学工業、2003）。 この中毒事例のデータでは、農薬や家庭用殺虫剤、殺鼠剤が考慮されている。 ブラジルでは、農業用途に限定したカーバメイト系殺虫剤を家庭用殺鼠剤（主にアルジカルブ）として誤用するケースが多く、地域的に「chumbinho」と呼ばれている（Ragoucy-Sengler et al.）

世界中の病院調査で記録された農薬による死亡の大部分は、自家中毒に関連しています (Eddleston, 2000; Eddleston et al., 2002)。 農薬の保管が不十分で、ソフトドリンクや食品と間違えた場合、家庭で偶発的な中毒が起こることがあります。 犠牲者の大半は子供であることが多い (IPCS, 1993)。 また、自殺の手段として農薬を意図的に摂取することによっても、意図的な中毒が起こりうる(Hashim et al., 2002)。 農業従事者は他の職業群と比較して自殺のリスクが高いという研究報告もあるが（Stallones et al. 中毒のもう一つの可能性は、吸入または経皮的接触によって速やかに吸収される農薬への過度の職業曝露によるものである可能性がある。 中毒の重症度は、関与した農薬の種類、曝露の規模、期間、頻度に直接関係する。 その強度は、作業地域の広さ、散布方法、気候条件、作業者のスキル、適切な個人用保護具の使用により、極めて多様です (Hashim et al., 2002)。

農薬のうち、有機リン酸塩およびカーバメート化合物は、抗コリンエステラーゼ剤として知られ、軽度から重度の中毒に関与する主な種類を代表しています。 リン酸、ホスホロチオ酸、ホスホロジチオ酸、ホスホン酸の誘導体（有機リン酸塩）とカルバミン酸の誘導体（カルバミン酸塩）であり、作用機構は同じだが、化学的に異なる2種類の薬剤から構成されている。 これらの化合物はアセチルコリンエステラーゼ酵素を阻害し、神経伝達物質であるアセチルコリンの濃度を上昇させ、急性コリン作動性症候群を引き起こします。 中毒の臨床症状には、分泌物の増加、気管支収縮、ミオシス、胃腸の痙攣、下痢、徐脈、筋収縮、中枢神経系の抑制、痙攣、チアノーゼ、昏睡などがあります (Ecobichon, 2001)。 有機リン酸塩と同様に、カルバメートもコリンエステラーゼ酵素を阻害するため、症状は似ているが、中毒期間は短い傾向にある（Fishel, Andre, 2002）。

急性作用は、曝露後直ちに、あるいは24時間以内に現れる。 これらは遅発性影響よりも顕著な傾向があるため、より正確に診断することができます。 一般に、適切な医療処置が迅速に行われれば、可逆的である。 しかし、そうでない場合は致命的となる可能性があります (Fishel, Andre, 2002)。

ブラジルでは抗コリンエステラーゼ農薬中毒が重要な問題であるにもかかわらず、この国の中毒患者の管理および転帰に関する情報は限られています。 そこで本研究では，ブラジル・パラナ州北西部のいくつかの自治体において，有機リン酸塩またはカルバミン酸塩中毒が疑われる患者の管理と転帰について，12年間（1994～2005年）にわたり検討した結果を報告する。 対象はパラナ州第3の都市マリンガにあるHURM（Hospital Universitário Regional de Maringá）である（IBGE, 2005）。

ブラジル地理学会（IBGE）が2000年に行った最新の国勢調査によると，パラナ州の人口は9,563,458人であり，81.4％が都市部，18.6％が農村部に住んでいた（IBGE，2000年）。

現在、パラナ州はブラジルの農業生産において重要な役割を担っている。 ブラジルの国土面積の2.3％（199,324km2）しかないにもかかわらず、大豆を中心とする穀物生産の約23.4％を担っている。 その他、トウモロコシ、豆、コーヒー、小麦、オート麦、ライ麦、大麦などがある。 農業システムでは、家族経営の中小作物が主流である。 85％以上が0.5平方キロメートル以下の土地である。 パラナ州は商業用農薬の消費量が多く（ブラジルで2番目に多い）、そのため中毒の事例が頻繁に報告されている（Polastro, 2005）。 有機リン酸塩は、パラナ州の大豆栽培で最も使用されている農薬の第2グループである。 1998年から1999年の間に、約2万平方キロメートルの大豆栽培地域で800トン以上の有効成分（約1800トンの製剤）が散布された（IBGE, 1999）。

HURM(Hospital Universitário Regional de Maringá)の中毒対策センターのデータを用いて、12年間（1994年1月から2005年12月まで）の有機リン酸およびカーバメート農薬による中毒および自殺未遂の報告について評価した。 このレトロスペクティブな研究では、529人の患者の管理および転帰が示されている。 抗コリンエステラーゼ中毒の診断を受けてHURMに来院した小児および成人（男女とも）が本研究の対象となった。 症例は，同病院で抗コリンエステラーゼ中毒の退院時診断がコード化された全患者の診療記録を閲覧することで特定した。 診断は、Midio and Silva (1995) が記載した比色法（ブロモチモールブルー）による血中コリンエステラーゼ活性の実験室測定と、コリン作動性症候群の臨床症状の観察に基づいて行われた。 残念ながら、この方法では、カルバミン酸中毒と有機リン酸中毒を確実に区別することはできなかった。 一般に、特に成人では筋収縮に伴うミオシスがこの症候群の特徴であり、涙液、唾液、気管支出血、過度の発汗に加え、徐脈が抗コリンエステラーゼ中毒の裏付けとなった (Kamanyire, Karalliedde, 2004)。 場合によっては、曝露に関与した薬剤について、患者本人または患者の親族・同僚から聴取した病歴から診断がなされた。 データは、年齢、性別、中毒の状況など、病院の医療専門家による患者またはその周囲の人々への聞き取り調査によって収集された。 診断後、十分な量の抗コリン薬を使用して集中治療室で治療を受けるべき患者を特定する目的で、中毒の重症度の等級付けが行われた。 中毒の重症度は，Bardinら（1994）が提案した抗コリンエステラーゼ系農薬中毒の改訂版等級システムを用いて分類した（表Ⅰ）。 ただし、中毒後8時間未満では適用できない場合があることを強調しておく。 有機リン酸塩中毒またはカルバミン酸塩中毒の診断がつけば，すぐに治療を開始した． 胃洗浄を行い，化合物を摂取した患者には活性炭を投与した． コリン作動性症候群の患者には硫酸アトロピンの反復静脈内投与または持続点滴を行った． 有機リン酸塩による中毒が認められた患者には、可能な限りプラリドキシムを投与した。

データ収集には，年齢，性別，中毒の状況，殺虫剤の特定，入院時期，中毒の徴候・症状，治療，死亡率などが含まれた。

結果

本研究では、有機リン酸中毒の171例が確認された。 9例では有機リン酸塩の関連が確認された（表II）。 カルバミン酸系農薬については，167例の中毒で特定物質が同定された（表III）。 191例では、抗コリンエステラーゼ系農薬の特定はうまく実施できなかった。

特定の農薬と中毒の重症度の間に相関はなかった。 農薬は重症度分類の間で均等に分布していた。 重症度と相関する唯一の変数は、中毒が故意（より重症）か偶発的（より軽症）かの事実であった。 12年間の中毒事例の頻度には大きな変化はなく、季節的な変化もなかった。

自殺未遂は中毒患者全体の48.6％を占めた。 対象は男性145名，女性112名で，年齢は15～84歳（平均31歳）であった。 自殺未遂者の半数以上（65.0％）は15～39歳のグループであった。 8142＞職業曝露による中毒患者140名はすべて若年成人であり，そのうち9名が集中治療室（ICU）に入院し，平均入院期間は8日（範囲1～16日）であった． 一般に、酩酊した労働者は労働活動中に個人用保護具を使用していなかった。

偶発的曝露群は，子供78名と大人46名から構成されていた。 子どもの年齢は1～14歳で，2歳が最も多かった（62.8％）。 摂取による曝露が主であった（51.6％）。 大人は吸入（95.7％）および経皮（4.3％）であり、すべてのケースで臨床症状が見られた。 自殺未遂群では40.9％がICUへの入院を要したのに対し，職業性群では6.4％，事故性群では16.1％であった。 これらの知見の要約を表IVに示す。

表IVに示されていない4例は、中毒の他の状況を示した：2例は殺人または未遂の犠牲者であり、他の2例は殺虫剤を頭じらみ毒として誤用したものであった。 他の4例では中毒の状況は無視されていた。

抗コリンエステラーゼ中毒の進行に伴い，20名（男性14名，女性6名）が死亡した。有効自殺16名，職業性曝露2名，事故中毒1名，殺人中毒1名（表IVに記載なし）である。 これらの死亡例では，職業上の2例を除いて，主に摂取による曝露であり，吸入および経皮曝露による中毒であった． 9例ではモノクロトホスが，1例ではメチルパラチオンが，2例ではプロポクスールが，それぞれ中毒の原因物質として同定された。 8例は原因物質が不明であった。 また，有機リン酸中毒の既往がある症例（10例）にはプラリドキシムが投与された。 これらの患者の反応は、中毒例全体では死亡率3.8％であった。

自殺未遂患者群では、嘔吐が最も多い兆候（40.5%）で、吐き気（23.0%）、ミオシス（21.1%）、唾液分泌（19.3%）と続く。 筋収縮は10.7％に認められ、徐脈はわずか3.8％であった。 抗コリンエステラーゼ中毒の徴候や症状は、事故群および職業群では少なかった。 各群で観察された全体の徴候・症状を表Vに示す。

ムスカリン症状（分泌物の増加、嘔吐、吐き気、ミオシス、腹痛、下痢、排尿、徐脈）を示したすべての患者にアトロピンを投与した（Ecobichon、2001）。 口渇、舌の乾き、瞳孔の拡張など、十分なアトロピン化の特徴に応じて、持続点滴または間欠投与された。 アトロピンの投与期間は1〜10日であった。 プラリドキシムは、カルバミン酸中毒の場合は使用が禁じられ、有機リン酸塩による中毒が既知の患者に対してのみ、可能な限り投与された。 投与対象は，自殺未遂群19％，偶発的曝露群14％，職業群9％であった。 投与は30％の症例で救急部（ED）で開始され，1～2 gのボーラス投与であった。 EDでは91例、ICUでは51例の患者がプラリドキシムの点滴を受けた。 治療期間は1～40日（平均3日）であった。 ジアゼパムは痙攣の管理および人工呼吸のサポートに使用された。 また、生命を脅かす中毒の場合には、予防的に使用された。

対症療法にかかわらず、胃洗浄と活性炭の投与がそれぞれ39%と28%に必要であった。 これらの処置は，農薬を意図的に摂取したと思われる症例で行われた。 抗コリンエステラーゼ中毒の管理は表VIにまとめられている（Bardinら（1994）およびKaralliedde（1999）から引用した）。

考察

中毒事例の発生は、パラナ州北西部の地域における大豆、トウモロコシおよびコーヒーなどの穀物栽培における殺虫剤の多用と確実に関連している。 最も多く観察された抗コリンエステラーゼ殺虫剤は、モノクロトホスとメチルパラチオン（有機リン酸系）、プロポクスールとアルジカルブ（カーバメイト系）であった。 偶然にも、プロポクスールを除く他の3つの化合物は、ラットに対するLD50、経口経由（モノクロトホス：18mg/kg、メチルパラチオン：14mg/kg、アルジカルブ：0.5mg/kg）を考えると、今回の研究で見つかった最も毒性の高い殺虫剤です（シュヴァルツマン他、1997年）。

自殺未遂が農薬中毒の原因であったケースは48.6％で、他の発展途上国（Agarwal, 1993; Saadehら, 1996）の64-67.4％、先進国の2036％（Emersonら, 1999; Weissmann-Brenner et al, 2002）と比べても多かった。 本研究では，40歳未満の男性が最も深刻な結果をもたらす有機リン酸系およびカーバメイト系殺虫剤による自殺をしやすいことが示された． また，自殺未遂群の大部分は，長期間のICU常駐を必要とした． 自殺未遂の発生率が高く、これらの事例の罹患率および死亡率が高いことから、自殺を減らすための予防戦略は、これらの強力な毒性物質への無差別なアクセスを減らすことを目的として、これらの化学物質に取り組むべきであることが示唆される。 実際、病院での調査によると、農薬への曝露に関連した死亡のほとんどは自家中毒の結果である。 調査によると、農薬は多くの地方で最も重要な自家中毒の方法であり、高い死亡率に関係しています（Eddleston, 2000）。

我々の研究で見られた死亡率（3.8%）は、先進国で見られる死亡率と同様である（Weissmann-Brennerら、2002; Robertsら、2005）。 中毒の原因としては、職業曝露が第2位であり、事故曝露がそれに続いた。 偶発的な中毒で死亡した患者がいたにもかかわらず、ICUへの入院率、合併症の発生率、重度の兆候や症状の発生率が非常に低いことから、この種の中毒はそれほど深刻ではないと思われる。

予想通り、農薬の意図的な摂取による暴露は、職業的または偶発的な暴露によるものよりも、コリン作動性症候群の典型的な兆候および症状を引き起こしました。 嘔吐、吐き気、唾液分泌、ミオシスは有機リン酸塩およびカーバメイト中毒の診断に有用な指標である。 これらの徴候は中毒患者の大部分で観察され、その頻度はおそらく曝露の強さに依存する。

抗コリンエステラーゼ農薬の故意の摂取が判明した中毒患者では、胃洗浄に続いて活性炭の投与が行われた。 1～2時間以内に相当量の毒物を摂取した、意識があり嘔吐のない患者に対する活性炭の使用は奨励されなければならない。 しかし、使用者は、誤嚥性肺炎や木炭ベゾアの形成など、その使用による潜在的な合併症に注意しなければならない（Jones, 1998）。

重度の合併症は、自殺を試みた患者のグループでより一般的であった。 呼吸不全と誤嚥性肺炎の発生率が高いことは、気道確保が管理の第一優先であるという救急医療の基本原則を補強している。 過度の唾液分泌と気管支喘息に呼吸筋と気道筋の麻痺が加わって、本研究で観察された肺の問題の発生率に寄与している可能性がある。

痙攣はこの研究ではあまり観察されなかった。 ベンゾジアゼピン系薬剤は痙攣の治療に選択される薬剤である。 しかし，生命を脅かす過剰摂取の場合に予防的に投与すべきかどうかはまだ不明である。 すでにこれらの合併症の危険性がある患者において、呼吸不全や誤嚥の理論的危険性はあるものの、ジアゼパムはけいれんを予防し、病的状態を改善することが示されています（Karalliedde, 1999）。 実際、我々のシリーズでは痙攣の発生率が低いことから、抗コリンエステラーゼ中毒の症例ではベンゾジアゼピニーを予防的に使用することが支持されています。

結論 有機リン酸塩とカーバメートで自殺を試みた患者は、長い入院期間と深刻な健康上の合併症を抱えている。 事故や職業による暴露は生命を脅かす毒性を引き起こす可能性がはるかに低い。 特に、小児における事故暴露は、通常、暴露量が少なく、事故の認知の遅れが少ないことを反映して、軽症の傾向がある。 15歳から39歳の男性が、これらの化学物質を用いて自殺を試みる傾向が強いようですが、これはおそらく、化学物質が容易に手に入ることを反映していると思われます。 死亡率は3.8％と先進国並みであり、抗コリンエステラーゼ系農薬による中毒患者の管理が適切に行われていることを示している。 さらに、中毒例に関与する主な病因とその状況が明らかになれば、ブラジル・パラナ州における中毒の数を減らすために、抗コリンエステラーゼ農薬の予防と管理に向けた行動を取ることが可能になる。

謝辞

中毒データの収集を許可し，本研究の実施に多大な協力をいただいたHospital Universitário Regional de Maringá/Universidade Estadual de Maringá（ブラジル）の中毒管理センタースタッフに感謝の意を表します。

KARALLIEDDE, L. Organophosphorus poisoning and anaesthesia.「有機リン中毒と麻酔」（日本評論社）. Anaesthesia, v.54, n.11, p.1073-1088, 1999.

MEISTER, R.T. 農薬ハンドブック’99. Willoughby: マイスター出版社, 1999, p.12-43,

MIDIO A.F.; SILVA, E.S. Insecticides-organophosphate and carbamate acaricides. サンパウロ Roca, 1995, p.64-70.

POLASTRO, D. Study of cases of intoxication caused by the use of pesticides in State of Paraná, during the period from 1993 to 2000. Piracicaba, 2005 116p. .

WOOD, M. Agrochemical Service: 2000年の世界市場. で。 作物保護協会の年次レビュー。 ピーターボロ Crop Protection Association, 2001.