高血圧予備群とビタミンD欠乏群における高用量と低用量のビタミンD補給と動脈硬化

。投与量 ( = 22) 3.01 ± 1.5 24 hr 平均外来DBP (mmHg)7 ± 10.0 902±10.5 高用量 ( = 19) 年齢（歳） 34.8 ± 12.8 40.4 ± 7.5 男性 (%) 48 52 ボディマス指数 (kg/m2) 30.5 ± 5.8 32.1 ± 8.8.7 Serum 25-hydroxyvitamin D (ng/mL) 16.5 ± 6.8 15.1 ± 5.7 Clinic SBP (mmHg) 127.8 ± 5.1 123.7 ± 4.6 Clinic DPB (mmHg) 78.6 ± 1.9 76.9 ± 3.0 Clinic DPB (mmHg) 78.7 ± 2.1 クリニック心拍数（bpm） 79.3 ± 2.5 76.7 ± 3.1 24時間平均外来血圧（mmHg） 125.6 ± 1.9 クリニック外来平均外来血圧（BPM） 76.7 ± 3.1 126.1 ± 9.4 24 hr 平均外来DBP (mmHg) 77.5 ± 8.1 78.2 ± 8.0 日中外来SBP (mmHg) 128.0 ± 10.4 128.3 ± 8.8 日中外来DBP (mmHg) 79.6 ± 8.9 80.0 ± 10.0 日中外来SBP (ミリメートル) 128.1 ± 10.0 日中外来SBP (ミリメートル) 夜間外来SBP (mmHg) 114.4 ± 10.9 118.5 ± 13.2 夜間外来DBP (mmHg) 70.0 ± 10.2 70.0 ± 11.2 夜間外来SBSP (mmHg) 70.5 ± 10.5 80.0 入学時期(%) 冬 48 47 春 23 21 夏 16 21 秋 13 11

SBP, 収縮期血圧。 DBP, 拡張期血圧 ; 高用量と低用量の比較。

表1

高用量と低用量のビタミンDに無作為化した参加者の平均ベースライン特性（±SEM） ( = 41).

2.1. 対象および除外基準

本試験では、スクリーニング受診時にSBP >120mmHg、25-ヒドロキシビタミンD値

2.2. ビタミンD補給

参加者は、400 IU/dまたは4000 IU/dの経口ビタミンD（コレカルシフェロール、Ddrops社、カナダ、オンタリオ州ウッドブリッジ）の1日1回投与に無作為に割り付けられた

2.3. 血圧評価

臨床血圧は、有効なデジタルBPモニター（HEM-907X、オムロンヘルスケア、バノックバーン、IL）を使用して、米国心臓協会（AHA）が定めた基準に従って、スクリーニング訪問時と各オフィス訪問時に評価された。 24時間外来血圧はベースライン時と6ヵ月後に適切なサイズのカフを用いて評価した（Spacelabs Healthcare, Issaquah, WA）。 クリニック血圧の変化、24時間平均血圧、日中および夜間の外来血圧を収集し、クリニックおよび24時間血圧の変化とビタミンDの状態との関係を調査した

2.4. 動脈硬化評価

動脈硬化パラメータの測定は、SphygmoCor CPV Central Blood Pressure/Pulse Wave Velocity System (Sydney, Australia) を使用して、10分間の仰臥位安静期間の後に行われた。 左頸動脈と左大腿動脈の脈波波形は、中心脈波伝播速度（PWV）を決定するためにアプラナシオン・トノメトリーにより順次記録されました。 左橈骨動脈で10秒間に得られた脈波波形は、脈波分析（PWA）、心内膜下生存率（SEVR）、増大圧（AP）、増大指数（AIx）の指標を決定するために使用された。 PWVとPWAの測定は、ベースラインとビタミンD補給の6ヶ月後に行われた

2.5. 統計解析＜9685＞＜7176＞低用量ビタミンD群と高用量ビタミンD群との間のベースライン特性における差異を一元配置分散分析（ANOVA）を用いて評価した。 二元配置反復測定ANOVAを用いて、動脈硬化の指標とBPについて、ビタミンD補給、時間、およびそれらの相互作用による差異を判断した。 年齢と性別を制御して、動脈硬化の変化を予測したベースライン値の寄与を調べるために線形回帰が実行された。 データは、平均値±平均値の標準誤差（SEM）として報告されている。 すべての統計分析は、統計的に有意とみなされるWindows用統計パッケージ（SPSS）19.0プログラム（SPSS Inc. 結果

全標本のベースライン被験者特性（）は、表1に記載されている。 ベースラインのパラメータは、高用量群の被験者が低用量群の被験者よりわずかに高齢であったことを除いて、群間で差はなかった（表1；）。 安全性評価項目（血漿カルシウム、クレアチニン、リン、トランスアミナーゼ）の6ヵ月後の変化は、ビタミンD高用量群と低用量群で差がなかった

3.1. ビタミンDの補給

ベースラインの25-ヒドロキシビタミンD値の平均は群間で差がなく（平均、ng/mL；）、研究サンプルの93％が<20 ng/mLで、ビタミンD不足の基準を満たした . 6ヶ月の間に、低用量（400 IU）と高用量（4,000 IU）のビタミンD補給を受けた被験者は、それぞれ25-ヒドロキシビタミンDをng/mLとng/mL増加した（図1；）。 試験終了時、25-hydroxyvitamin D <20 ng/mLの人の割合は、低用量群、高用量群でそれぞれ63％、25％であった。

図1

高用量対低用量補給の6ヶ月前と後の血清25-ヒドロキシビタミンDレベル（±SD）

3.2. ビタミンD補給と血圧

ベースラインの25-ヒドロキシビタミンDは、ベースラインの平均24時間SBP（）および24時間DBP（）と負の相関があった。 ベースラインの24時間平均SBPは、群間で差がなかった（図2）。 同様に、ベースライン時の平均24時間DBPは、群間で差がなかった（図2）。 6ヶ月間、低用量または高用量のビタミンD補充後、平均24時間血圧に変化はなく（図2；）、主研究で発表された結果と一致した。 同様に、6ヶ月間、診療所血圧、日中外来血圧、夜間外来血圧にも変化はなかった（）

図2

高用量と低用量の補給の前と6ヶ月後の平均外来血圧

3.3. 動脈硬化の指標

ベースラインの25-ヒドロキシビタミンDはAP、大動脈SP、大動脈PPと負の関連を示し、PWVと関連する傾向があった（表2）()。 高用量群ではAIxが%減少したが()，低用量群ではAIxに同様の改善は見られなかった()． しかし，AIxを心拍数調整（75bpm，AIx-75）すると，高用量群，低用量群の間で有意な効果は認められなかった（ps > 0.177）。 高用量群ではAPがmmHg低下したが（図3），低用量群ではAPの改善はみられなかった（）． AIxとAPの減少は、高用量群においても、どのBPパラメータ（すなわち、臨床的または24時間平均）とも相関がなかった()。 血清25-ヒドロキシビタミンDの増加は、6ヵ月後のAIxやAPの減少とは関連がなかった()。 6ヵ月後、PWAから得られたどの指標にもベースラインからの変化はなかった（すなわち、, SEVR、大動脈SBP、DBP、MAP）は、全標本、高用量群、群内の個体でベースラインからの変化はなかった()。

心拍（bpm） 0.0.370 0.003 0.605 大動脈平均動脈圧（mmHg084 0.120 Partial .159 駆出時間（%） .288 0.099 拡張圧（mmHg） -.340 0.0.049 心内膜生存率(%) -.013 0.942 大動脈収縮期血圧（mmHg） -.494 0.0 大動脈拡張期血圧（mmHg） -.092 0.605 大動脈平均動脈圧（mmHg） -.300 0.003 大腿動脈拡張期血圧（mmHg） -.092 -0.605 大動脈脈圧（mmHg） -.575 0.000 脈波伝播速度（m/s） -.350 0.000 拡張指数 (%) -.128 0.445 拡張指数 @HR75 (%) -.084 0.445 0.622

表2

ベースラインのビタミンDと動脈硬化のベースライン指標との関連性。

4.考察

本研究の目的は、高用量および低用量のビタミンD補給が動脈硬化のマーカーおよび24時間平均血圧に及ぼす影響を明らかにすることであった。 全標本中、ビタミンD群にかかわらず、6ヶ月間の平均24時間血圧に有意差はなかった。 しかし、高用量ビタミンD（4,000 IU/d）は6ヶ月間の補給でAIxとAPを有意に低下させ、低用量群では同様の改善は観察されなかった。 これらの結果は、動脈硬化のマーカーに対するビタミンDの多面的で有益な効果は用量依存的である可能性があり、ビタミンDとCVDの転帰に関するこれまでの文献の矛盾は、ビタミンDの用量による治療効果の差に一部起因しているかもしれないことを示唆するものである。 最も注目すべきは、動脈硬化の低下がBPの有意な低下とは無関係に観察されたことから、これらのデータは高血圧およびビタミンD欠乏症の患者において動脈硬化がBPを調節するという仮説に反論していることです。 しかし、ビタミンD補給が動脈硬化およびBPに及ぼす影響を同時に調査するように計画された介入研究はほとんどありません。 我々の所見は、42人のビタミンD欠乏症（<30ng/dL）の健康な成人においてビタミンD（≥30ng/dL）を正常化した後に動脈硬化と内皮機能に同様の改善を観察し、対応する圧力変化（平均動脈圧、MAP：-mmHg）を示したAl Mheidらと一致します 。 McGreevyらも、ビタミンD欠乏症（<20 ng/mL）の高齢者に10万IUのビタミンDを単回筋肉内注射して8週間後にPWVとAIxの中央値に有意な減少が見られ、それに伴ってSBPが上昇した … 逆に、Ryuらは、II型糖尿病とビタミンD欠乏症（<20 ng/mL）の患者45人を対象に、2,000 IU/dとプラセボの影響を調べ、ビタミンD補充が24週間にわたって動脈硬化と血圧に影響しないことを見いだしました . 動脈硬化に対するビタミンD補充を調査するためにデザインされた既存の介入文献の矛盾は、併存疾患を持つ患者を含めたこと、動脈硬化とBPに影響を与えることが知られている併用薬（すなわち、降圧療法）の使用、ビタミンD補充の用量と期間が異なることによると思われます … 本研究では、高用量ビタミンD補給の6ヵ月後にAIxとAPの有益な減少が観察されました。 しかし、これらの減少は、BPの並行した減少なしに発生したことから、ビタミンD欠乏の存在下での高血圧は、動脈硬化によって緩和されない可能性が高いことが示唆された。

ビタミンD補給が動脈硬化の特定の指数を減少させるメカニズムには、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）が関与すると考えられる。 RAS経路の活性化とそれに続く血管収縮物質アンジオテンシンII（Ang II）の増加は、動脈硬化と血管緊張を増加させます。 ビタミンD受容体ノックアウトマウスでは、レニンの発現、血漿中Ang IIの生成、高血圧が顕著に増加するが、適切なレベルの25-ヒドロキシビタミンDはマクロファージの刺激を抑制し、エンドセリンによる血管平滑筋細胞の増殖を抑制し、いずれも内皮細胞機能および動脈硬化を調節している。

本研究では、低用量ではなく高用量のビタミンD補充は、動脈硬化の選択的指標を低下させたが、6ヶ月間のBPの低下と並行することはなかった。 これらの結果は、動脈硬化が高血圧とビタミンD欠乏の関係を直接緩和または影響しないようであることを示している。 高用量ビタミンD補充後の動脈硬化の有意な改善は、BP上昇を部分的にさえ緩和しないようなので、これはおそらく高血圧が多面的な病態であることに起因するものでしょう。 注目すべきは、ビタミンD補給は動脈硬化の一部の指標（すなわち、APとAIx）を改善しましたが、全ての指標を改善したわけでは無いということです。 なぜ、ある指標はビタミンD治療に反応し、他の指標は反応しないのかは不明です。 McEnieryらは、AIxのようなマーカーは1624歳以上50歳未満の個人の治療介入に有利に反応し、3538歳以上50歳未満の個人はPWVの減少を経験すると報告しています。 その結果、本研究のような1624～50歳の個人（平均年齢：歳）では、AIxは動脈硬化のより適切なマーカーであることが示唆されており、したがって我々の所見は臨床的に興味深いものとなっています。 それでも、高水準のビタミンD補給（すなわち、推奨食事許容量の6倍）は、全身の動脈硬化に関与する特定の経路を調節するようであり、さらなる調査が正当化される。 第一に、本研究は、より大規模なDAYLIGHT試験の事後分析で構成されており、したがって、主要転帰として動脈硬化を調べるための検出力が元々なかった。 第二に、我々の所見を説明しうるバイオマーカー（すなわち、Ang IIとレニン）の重要な測定が欠けている；したがって、提案されたメカニズムは純粋に推測に基づいたものである。 さらに、ビタミンD欠乏の研究定義（≦25ng/nL）が高すぎて、ビタミンD補充がBPまたは動脈硬化の変化に対して顕著な効果を識別できなかった可能性がある。 しかし、サンプル全体のベースライン血清25-デヒドロキシビタミンD平均値はかなり低く（ng/mL）、研究サンプルの93％が＜1624＞20 ng/mLであった。 補給中に25-ヒドロキシビタミンDが大きく増加した個人の間でさえ、血圧または動脈硬化の低下に対する明確な用量反応傾向は見られなかった。 最後に、動脈硬化の特定の指標の減少は、血清25-デヒドロキシビタミンDレベルの増加とは関係ありませんでした；したがって、動脈硬化の好ましい減少は、ビタミンDの正常化とは関係ない可能性があります。 しかしながら、測定された血清25-デヒドロキシビタミンDレベルは、下流または細胞レベルでのビタミンDの観察可能な作用を完全に説明しないかもしれないので、相関の欠如はこの潜在的な機序を除外するには十分強くない。 ビタミンDの補給を検討した先行研究では、様々な用量や種類を用い、CVDパラメータの評価もそれほど厳密ではなかった。 我々は、2種類のビタミンD（400 IU/dと4,000 IU/d）の1日投与量を6ヶ月間、非常に厳格な評価で効果を調べることにより、動脈硬化と血圧反応におけるばらつきを減少させた。 動脈硬化の評価は、試験者間のばらつきを減らすために同じ研究者によって行われた。 BP評価は、クリニックでのAHAガイドラインに従って行われただけでなく、BP評価のゴールドスタンダード（すなわち、24時間ABPM）を使用して日常生活条件下でも行われ、これも同じ研究者によって行われた。 最後に、我々の知る限り、本研究は、高血圧だが未治療のビタミンD欠乏患者における動脈硬化に対する高用量と低用量のビタミンD補給の影響を調査した最大の無作為化比較試験です。 したがって、我々の集団は、ビタミンD治療を処方されるかもしれないが、最新のガイドラインによると必ずしも降圧治療の資格がない類似のコホートを代表しているので、我々の知見は自信を持って一般化することができる。 しかしながら、動脈硬化の減少は、対応するBPの正の減少をもたらさなかったことから、ビタミンD補給による動脈硬化の変化は、このコホートにおけるBPを緩和または影響しないようであることが示唆される。 観察された効果を確認するために、高血圧の男性と女性の動脈硬化に対するビタミンD補給の影響を決定するために意図的にデザインされたランダム化比較試験でさらに調査する必要があります。 BP、動脈硬化、および/またはCVDリスクを低下させる単剤または多剤併用療法としてのビタミンD補給の有効性は、費用対効果および忍容性が高いので臨床的に興味深く、他の疾患にも有益であることが証明されるかもしれません。 ポール・D・トンプソン博士は、アストラゼニカ・インターナショナル、メルク & カンパニー、シェリング・プラウ・コーポレーション、ロシュ、エスペリオン、ルパン・ファーマス、ファイザー、ジェノマスのコンサルタント、メルク & カンパニー、ファイザー、アボットラボ、アストラゼニカ・インターナショナル、グラクソ・スミスクラインのスピーカーズビューローメンバーとしても活動しています。 Beth Taylor博士は，スタチン安全性監視委員会のコンサルテーションサービスに対して，アムジェン社から謝礼を受け取った。 5073>

Acknowledgements

この研究は、DiaSorin Inc.の研究者主導型助成金によって行われたものである。 また、LabCorp Inc.からは追加のアッセイサポートが提供されました。 本試験のデザイン、実施、データの収集・管理・分析・解釈、論文発表の準備において、DiaSorin Inc.は一切関与していません

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