顆粒球症

診断時

末梢血. 通常、CMLを疑う診断上の最初の特徴は、白血病のPB像である。 白血病の裂孔を伴わない、 病的な左シフトを伴う顆粒球増加が主な特徴である (図 24.1)． 顆粒球は好中球，好酸球，好塩基球で構成される． 骨髄球は通常 PB に動員された未熟な前駆細胞の中で優勢であるが、前骨髄球や骨髄芽球も特に後期慢性期や加速期に生じることがある（図 24.1）。 WHO の分類では、 芽球数 20％未満を急性白血病と定義している3。 血小板数は一般的な所見であり、過剰な場合（>106/l）、「本態性血小板血症」（ET）と誤診されることがある。20,21 しかし、 血小板減少を伴うCMLは、 病的な左シフトと好塩基球性、 BMの特徴的な形態変化（下記参照）、 BCR-ABL1融合の証拠、 ほとんどの場合、 JAK2V617F変異がないこと（詳細は21、 23章参照）などで、 ETとは異なっています。

BCR-ABL1融合はすべての造血細胞株を含む多能性造血幹細胞に影響を与えるが、赤血球および巨核球の前駆体の動員は顆粒球の前駆体の動員より少ない。 赤血球増加症は CML では認められません。 かなりの割合の患者が貧血を起こすことから、 さまざまな造血細胞系におけるBCR-ABL1融合の作用の違いを示している。 それにもかかわらず、正常芽細胞や巨核球のPBへの動員は、特に疾患の後期慢性期、進行期、芽球期で起こる可能性があります

骨髄 BCR-ABL1によるアポトーシスの阻害により、骨髄において非腫瘍性の造血系細胞および間葉系細胞（脂肪細胞）に代わって腫瘍性クローンが過剰に拡大する。 低倍率の顕微鏡評価で最初に明らかになる形態的特徴は、好中球性顆粒球の著しい拡大である(Fig. 24.2)。 大部分の患者では，好酸性顆粒球の増加も見られる． 好塩基球性造血は，ほとんどすべての患者で，少なくともわずかに増加する（図 24.3）。 大部分の患者では，顆粒球は完全に成熟しているが（Fig. 24.2），骨髄球がわずかに相対的に増加しているため，しばしばシフトしたままである． また，前骨髄球や骨髄芽球が増加する症例もある． 骨髄芽球の数は通常10％以下である． 腫瘍性顆粒球は白血球アルカリホスファターゼ （LAP）指数の低下を示し、 白血病反応における非腫瘍性顆粒球と区別されま す。 従来、 CML の診断には顆粒球の LAP index を測定することが標準的な方法でした。 BCR-ABL1 融合の有無に関する分子生物学的調査は、 この方法に取って代わった。

さらに特徴的なことは、 成熟した多倍体巨核球の減少による中心低核を持つ微小巨核球の増加である23、 24 （図 24.4 と 24.5） 。 超倍数体巨核球の減少に至る正確なメカニズムはまだ明らかではない。 この特徴は CML の特徴であり、 欠如していれば CML の診断に疑義を呈すべきものである。 CML を微小核球の数によって巨核球優位型と顆粒球優位型に分類している著者もいる。 25

微小核球を除いて、造血の異形成は CML の CP ではまれである。 血小板は出血のリスクを高める機能不全を示すことがあるが、血栓塞栓症はまれである26

骨髄細胞の10%を超える芽球数は、診断時には一般的ではないが、CMLの経過中、特に加速相や芽球期には典型的な特徴である（図24.7）。 芽球は主に顆粒球増殖帯（骨髄芽球；図24.7）内に発生するが、その外にも、特にリンパ芽球や巨核球が観察されることがある（図24.8）。 免疫組織化学的には、骨髄芽細胞はCD34またはCD117陽性で、CD33、ミエロペルオキシダーゼまたはリゾチームを共発現することが多いが、必ずしもそうとは限らない。 巨核球はCD42bまたはCD61、リンパ球はB-前駆体関連の表現型である。 TdT、CD34、CD10、CD20、CD79aが陽性である。 フローサイトメトリーは、他の骨髄増殖性疾患や骨髄異形成性疾患でも観察される顆粒球のCD56発現異常を示すことで有用となる場合がある27。この方法はまた、初期の芽球危機の早期発見やリンパ系と骨髄系の芽球性転換の鑑別に役立つ28

非造血組織の変化 低倍率の顕微鏡評価で最初に明らかになる形態的特徴は、脂肪BM組織の置換で、通常骨髄容積の5%未満である(図24.2、24.5-7)。 さらに典型的な特徴は、ゴーシェ細胞に似た貯蔵組織球、いわゆる擬似ゴーシェ細胞29 の出現である（図 24.2, 24.5）。 これらの組織球は腫瘍性クローンに属し30 、そのゴーシェ様外観は、脂肪細胞、線維芽細胞、骨芽細胞に分化する間葉系幹細胞が腫瘍性増殖に関与しないのに対し、白血病細胞の過剰な貪食の結果、相対的に酵素不足が起こることによって生じる31。

骨髄線維化は通常局所的に（パッチ状に）始まり、病気の経過中にびまん性の広範囲な線維化へと変化します34。 しかし、その繊維産生は、腫瘍性造血により産生される成長因子、特に血小板由来成長因子およびトランスフォーミング成長因子-βによりアップレギュレートされ、I型およびIII型コラーゲン（レティキュリン）繊維沈着の増加をもたらす35

線維化は銀含浸後に可視可能となる（図 24.6）． 骨髄線維化の等級付けに関しては様々な方法が提示されているが（3章参照）、骨髄線維化の診断と定量化に関しては、世界的に統一された方法は今のところ存在しない。 一般に、繊維沈着量＜7564＞104mm/mm3が組織切片のµm厚あたり骨髄体積の5％以上であることは、正常な健常者ではまれであり、この限界を適用して骨髄線維化を診断することができる36）。 CML の線維化した BM 領域では、 繊維沈着物の密度は通常 104 mm/mm3 を超えている36

BM 線維化は、 PB における巨核球数の増加、 脾腫、 正常芽球の動員と相関している25。 CML が他の腫瘍性疾患と共有しているもうひとつの特徴 は、 BM 血管量の増加である37 (図 24.7 参照)。 これは、 新生細胞による血管新生増殖因子、 特に血管内皮増殖因子 A （VEGF） の産生が増加するためである。 BCR-ABL1オンコプロテインは、in vitroでBa/F3細胞のVEGFプロモーター活性とVEGFタンパク質レベルの増加を誘導し、さらにVEGF遺伝子発現の主要転写調節因子である機能的に活性な低酸素誘導因子-1 (HIF-1) の発現を促進することが分かってきた38。 さらに、 多能性新生物幹細胞は内皮細胞に分化できるようです。39 したがって、 CML は新生物増殖の一環として BM の血管新生を誘導できるようです。

髄外発現。 16 脾臓の腫大は、 主に顆粒球造血を中心とする腫瘍性造血による赤色髄索の浸潤に起因します。 肝腫大は、造血による副鼻腔内および門脈周囲の浸潤の結果である

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