超音波胎児成長図:

Abstract

胎児成長評価に関する明確なガイダンスは，成長制限や巨大化と周産期の有害事象との強い関連から，関連する罹患率と死亡率を減少させるために重要である． 胎児発育曲線は，妊娠初期から分娩までの胎児の大きさを追跡するために広く採用されている。 文献上では、様々な参照表が報告されていますが、そのほとんどが50年前のものです。 さらに、胎児の健康状態を正しく評価するために非常に重要ないくつかの変数や要因（例えば、民族、食品、ライフスタイル、煙、および生理学的および病理学的変数）に対処していない。 したがって、現在採用されている胎児発育表は、民族のるつぼ、生活様式のるつぼの社会を支えるには不十分である。 正確な胎児評価を行い、分娩時の不必要な産科的介入を避けるために、カスタマイズされた胎児成長チャートが必要とされています。 特定の集団のために意図的に構築された成長チャートの開発から始まり、論文では、著者らは、胎児診断に間違った成長チャートを採用することの影響を定量化し、分析する。 これらの結果は、特定の民族、ライフスタイル、およびその他のパラメータにパーソナライズされた成長チャートを作成するために開発された新しいオープンサービスの予備評価から得られたものです。 はじめに

現在の臨床医学では、医療記録や分析から得られたデータは、しばしば診断上の問題を記録するために使用され、患者ケアの改善や新しい健康評価技術の開発のための体系的なデータメタ解析の機会を与える。

妊娠年齢と胎児の成長の正しい評価は最適な産科管理にとって必須である。 この目的のために、妊娠中の超音波産科スキャンは、胎児の成長を追跡し、胎児の健康を評価するために日常的に使用されている。

胎児サイズチャートは、参照データと（既知の妊娠期間の）胎児のサイズを比較し、2つ以上の異なる状況でそれを比較するために使用されている。

これはルックアップテーブルまたはチャートを使用して実行できますが、チャート上の測定値をプロットすることによって正常からの逸脱を識別することが容易であるため、チャートの使用が推奨され、臨床証拠はその有効性を支持しています。

妊娠中の子宮内胎児パラメータによる潜在的な異常成長の検出は、50年以上前にLubchenco , Usher and McLean , and Babson and Benda , による連続USスキャンによって提案され、胎児成長評価は産科と婦人科における確立された成熟した研究分野です .

胎児成長チャートは統計データ（すなわち, 臨床医が胎児の子宮内異常と関連する胎児の成長を検出できるように、胎児成長曲線による参照チャート（妊娠期間の関数として生体パラメータの平均値を示す）を比較する.

胎児のサイズの参照チャートを導き出すために数多くの研究が行われてきた。 しかし、その多くは、病院ベースの集団を用いたり、不適切なサンプルサイズを有するなど、最適とは言えないデザインであった。

患者の特定のサブグループに関するさらなる研究の普及と、それに関連して増え続ける参照チャートの提案は、かなりの方法論的異質性によって特徴付けられるため、診断目的での使用を困難にしていた。

結果として臨床現場では、その実現可能性から、特定のものや適した数学的モデルに基づく複雑なアプローチよりも汎用チャートなどが優先されている。

さらに、世界保健機関（WHO）の基準は、依然として一般的な基準表に基づいています。それらは民族の起源によって区別されず、頻繁に更新されないので、実際に関心のあるいくつかのケースで生体測定パラメータを評価するには不向きです。

診断力を失うことなくアプローチの実現可能性を維持するために、一部の著者は、非常に大きな新生児グループに適合した回帰モデルに基づいて、カスタマイズした成長チャートを作成できるように、意図的に開発したソフトウェアツール（Webアプリケーション、モバイルアプリケーションなど）の採用を提案しました。 (A）研究で検討された患者の数（数千）は、世界の年間の新生児の総数（2013年の約1億6000万人）に対して低い、（B）研究で検討された患者は、民族性、家族的側面、および他の関連する内外の要因による様々な体格要因を代表していない、（C）一般的に使用される成長曲線は最大50歳までで、それらは現在の人口について更新されておらず、それらは胎児の成長曲線の時間トレンドと動的側面を調査するには適さない。

にもかかわらず、胎児の成長は、特に人種的、社会的、および経済的な様々な要因、ならびに事前に存在する可能性があり、または妊娠中に発症する可能性がある特定の病状によって影響を受ける。

したがって、胎児の生体パラメータは、同じ国の中で、国ごと、地域ごとの評価集団において高度の変動を示すことは驚くべきことではありません。 民族性以外にも、胎児の性別、生理的・病理的変数、母親の身長・体重、薬物・タバコへの暴露、遺伝的症候群、先天異常、胎盤障害など、多くの要因が胎児の成長に影響を与える。

この文脈で、正確な胎児評価を提供し、偽陽性・偽陰性が潜在的に回避できるように、胎児の成長に関する個人用グラフが必要である。

特定の胎児に誤った基準曲線を採用すると、胎児の生体パラメータの誤った評価を引き起こし、例えば文献でSmall for Gestational Age (SGA) または Large for Gestational Age (LGA) として知られているケースを特定する可能性があります。 そのため、パーソナライズされた成長曲線を使用すると、SGA/LGAの偽陽性診断の割合が大幅に低下します。

このシナリオでは、著者らは、胎児の診断にそのような間違った成長チャートを採用することの影響を定量化し分析します。 最初の結果として、著者らは民族によって特定の生体パラメータの値や境界線がどれほど異なるかを示した。 サレンティニア人口（イタリア南東部）を分析し、そのサンプルをイタリアおよびヨーロッパの胎児に採用されている基準曲線と比較した。

これらの予備結果は、民族性、ライフスタイル、家族的側面、およびその他のパラメータによる違いを考慮した、個人用の成長チャートを開発するための新しい「オンラインサービス」を採用することによって得られた。 材料と方法

本研究は、2012年11月から2013年9月の間に、妊娠11週から41週の間に超音波検査を受けた約500人のイタリア人女性を母集団とするものである。

すべての妊婦は、イタリアの南東部にあるVito Fazzi病院で、事前に定義された地域に登録され、産科と婦人科が調査を評価した。

妊娠年齢は、研究登録時の初診時にUS画像を使用して確定された。 すべての患者は、書面と口頭で研究についての情報を受け取り、インフォームド・コンセントに署名した

3. データ収集方法

登録前に、著者らは設定試験で除外基準を定義した。 含有基準は、単胎妊娠、最終月経（LMP）の初日がわかっている、規則正しい周期（28日続く）。LMPの日は、最初の産科訪問で妊婦に確認し、訪問時に周期の規則性と期間に関する追加の情報を収集した。 低出生体重児、早産、その他の出生前合併症のある症例は解析から除外しなかった。 妊娠年齢は最終月経に基づき、すべてのケースで第1期超音波検査で測定されたCRLに従って調整した。

妊娠が進むにつれて信頼できる妊娠の年代測定が難しくなるため、妊娠24週目以降に研究に参加した妊婦は分析から除外された。 二次元（2D）USスキャンは、産科USの訓練を十分に受けた常駐臨床医によって、Logic 7 Pro US system（GE-Kretz, Zipf, Austria）、IU 22 xMATRIX US system（Philips Healthcare, Eindhoven, The Netherlands）、3.8-5.2MHz経腹トランスデューサーを備えたVoluson 730 US system（GE-Kretz, Zipf, Austria）で実施された。 すべての機械には、企業から提供されたドップラーとグレースケールの標準的なUS設定が施されていた。 両頭径（BPD）および頭囲（HC）の測定は、中央の正中線エコーが前3分の1が透明帯の空洞で分断されており、側脳室の前角と後角を示す胎児頭部の横軸平面から得た。 BPDは近位頭蓋の外縁から遠位頭蓋の内縁まで測定された。 HCはコンピュータで作成した楕円に胎児頭蓋の頚骨縁の外縁を含ませて測定した． 腹囲（AC）は，胃の高さで胎児腹部の横断面を通り，主門脈の左右の枝に分岐するコンピュータで生成された楕円にフィットして測定された． 大腿骨長（FL）は、大腿骨骨幹部全体がトランスデューサとほぼ平行に見える縦方向のスキャンで測定し、大転子から外側顆までを計測した。 妊娠第3期では特に骨端部を含まないように注意した。 統計方法

妊娠期間の各間隔は1週間を中心とし、13週と4日から14週と3日までを14週と見なした。

統計解析はR Softwareの適切なパッケージ（http://www.r-project.org）を用いて行った。

妊娠の各週における測定値の正規性は、特に小さなサンプルについて、正規性の評価に用いる最も強力な検定の一つであるシャピロ・ウィルク検定を用いて評価された。

胎児の測定値の正常範囲を得るために、このタイプのデータのための推奨される方法論に従って、回帰モデルに基づく多段階の手順が使用された。

各妊娠年齢で、関心のある測定は、平均と標準偏差（SD）を持つガウス分布を持ち、一般的に、両方とも妊娠年齢とともに滑らかに変化すると仮定すると、百分位曲線はよく知られた式を使用して計算されている：ここで、標準ガウス分布（例えば、,

平均は、妊娠年齢に関する関心のある測定の適切な多項回帰曲線からの適合値によって推定されている。

いくつかの曲線適合及び平滑化技術が、異なる生体パラメータの平均推定について試験され、各回帰モデルの適合の良さが慎重に評価されてきた。 実験データをよりよく満足させる多項式モデルは、分数多項式と対数変換をよりよく満たすので、3乗のものである。

採用した式は、測定値がほぼガウス分布であるとき、年齢に対する「尺度付き絶対残差」の回帰後の適合値がSD曲線の推定値となる。 これらの残差は測定値と符号を除去した平均の推定曲線との差であり、.9992に等しい補正定数を乗じる。

一般に、尺度化した絶対残差が妊娠年齢による傾向を示さないようであれば、SDは尺度化していない残差の標準偏差として推定する（測定値から推定平均曲線を引いている）。

BPD、HC、ACの生体パラメータについては、残差を妊娠年齢に回帰するために、次のような線形モデルを使用した。 最後に、これらの予測平均値およびSD式は、centile式の値を置き換えて、任意の必要なcentileを計算することができる。 結果

約500人の胎児について完全な生体測定（AC、BPD、FL、HC）が得られた。

データ分析では、分数多項式の使用（多項式の最大乗数は3）も対数変換も曲線の適合を改善しないことが示された。 従って、データは元の尺度のままとした。 HC、AC、BPD、FLと妊娠期間の関係を表すのに最も適合した回帰モデルは3次関数であったが、他の研究では単純な2次関数モデルがBPDとFLに適合することが証明された。

最適なフィッティングモデルを選ぶために、我々は主に指数（線形決定指数：理想的にはその値は1に等しいべきである；実際のケースでは補間曲線が実際のデータセットの良い近似であれば1に近い）を考慮に入れたが、単独の値は最適モデルを選ぶ際に考慮した唯一の要因ではない。

高次の項が追加されるとフィット感が向上するが、これらの項は理論的に正当化されないため、向上はサンプルに依存する。

サンプルが非常に小さい場合を除き、高次多項式のフィットはデータ範囲の主要部分において二次式のものと大きく異なることはないだろう。

例えば、BPDパラメータの二次式は0.98081で、三次式と四次式は0.98229と0.98242と比較的小さな改善であることを考えよう。

妊娠期間の関数として大腿骨の長さの標準偏差を推定するための回帰からの絶対残差の散布を図3に示す。

平均と標準偏差のそれぞれの指数と対応する回帰方程式は表1に示すとおりである。

表1はAC、BPD、FLおよびHCの平均と標準偏差の回帰式を示している。

HC、BPD、A,CおよびFLをそれぞれ表す関連セントマイル（5、10、50、90および95位）は表2、3、4および5で報告された通りである。 各表には、各妊娠週数に対する標本数、平均値、標準偏差も示されている。

6. 考察

システムを検証するために、著者らは、特定の患者の年齢に対するガウス分布を特徴付ける平均と標準偏差を尊重できる成長曲線シミュレータで最初の技術テストを実施した。 生成されたデータにより、著者らは胎児成長曲線モデルの精緻化の正しさを証明することができました。

この予備分析の後、著者らは2012年11月から2013年9月の間にレッチのVito Fazzi病院で妊娠11週から41週の間に超音波検査を受けたイタリアの女性に関連する約500枚のUS写真を使用して現場でテストを実行した。 両頭径（BPD）、頭囲（HC）、腹囲（AC）、大腿骨長（FL）の測定は臨床中に行われた。

そして得られた曲線は、Giorlandinoらによってイタリア集団の基準成長曲線として開発されたもの、Johnsenらによるものと比較された。

ACおよびHC生体パラメータは、妊娠年齢に応じて多かれ少なかれ同じイタリアおよびヨーロッパの傾向に従うようであった。 実際、異なる成長段階において測定された値には有意差は認められなかった。

図4と図5に示すように、サレンティニアのBPD値は常に約6mmまで、FL値は常に7mm以上である。

この変動は、考慮した範囲外のサンプルの量と密度を確認するために、百分位曲線と重ねたサレントのサンプルの散布図によって、よりよく示されるかもしれません。

図6に描かれたイタリアの基準センチル曲線は、それぞれ5、10、25、50、75、90、95位を表しているが、Salentinianサンプルは、特に妊娠の最終週において常に上限を超えている。

95% centile以上のサンプルは伝統的に妊娠年齢に対して大きい（LGA）を定義するために使用され、サレンティニアの胎児にそのようなイタリアの基準曲線を使用すると、誤診につながる可能性があります。

データの1セットまたは複数セットを迅速にグラフで調査するには、ボックスプロットが使用されることができます。 これらは、データの分散（広がり）と歪度の程度を示し、外れ値を識別するために有用である。

FLパラメータに存在する変動性は、より多くの人口集団を考慮したこの種のグラフでも観察することができる。

図7で見られるように、ドイツと同様の平均長がサレンティニアの大腿骨を特徴づけている。 その最大値はむしろイギリスのそれに近い。

この変動はいくつかの理由：機器または測定誤差、分析対象人口の遺伝子変動、人種因子などによる場合があるので医学的に調査しなければならない。

いずれにせよ、測定された変動は提案されたアプローチの有効性を示すのに有用である。

前述のデータセットから得られた曲線の完全なセットと、解析に採用した数学的手順の完全な記述は、http://www.fpgt.unisalento.it/FPGT/Projects/scientificFoundations.phpに掲載され説明されている。

間違った成長表の採用が胎児診断に与える影響を定量化するために、著者らは各生物学的パラメータについてサンプルの傾向を分析し、それをイタリアとヨーロッパの標準と比較した。

著者らはサレンティニアのFL成長プロットとGiorlandinoらによる報告との間に有意差を発見した。

表6、7、8、9から、イタリアとヨーロッパの基準曲線を考慮して、上限（95セント）および下限（5セント）を超える各生体測定パラメータ（BPD、HC、AC、FL）のサンプル数およびパーセント値を表して、この差異を説明する。