葉酸欠乏症

頻度

米国

現在の診療基準では、血清葉酸値が3ng/ml未満、赤血球葉酸値が140ng/ml未満は、葉酸欠乏の高リスクにあるとされています。

全米健康栄養調査（NHANES）1999-2000のデータによると、低血清葉酸濃度（< 6.8 nmol/L）の有病率は、葉酸強化前の16%から葉酸強化後は0.5%に減少していることがわかった。 高齢者では、高血清葉酸濃度（>45.3 nmol/L）の有病率は、強化前の7％から強化後は38％に増加した。

最初のNHANES調査の後、2003～2006年のコホートの被験者は、1日の葉酸の総摂取量をより定量化するために、毎日のサプリメントの使用について尋ねられた。 その結果、34.5%の被験者が葉酸を含むサプリメントを摂取していることが分かりました。 あるグループは過剰に摂取していたが、他のグループはまだ不十分な量しか摂取していなかった。 51-70歳の参加者は、葉酸の摂取量（食品とサプリメントの合計）が最も多く、5％が耐容上限摂取量を超えていました。 妊娠可能な年齢の女性（17-19％）と非ヒスパニック系黒人女性（23％）の2つのグループが、葉酸の摂取が不十分（推奨食事摂取量を下回る）である可能性が最も高いことが分かりました。 研究著者らは、特定のグループにおける過剰な補給を監視することと、欠乏のリスクのあるグループにおける補給の増加を目標とすることの両方に取り組む必要があると結論付けた。

複数の研究が、高用量葉酸ががんのリスクを高める可能性を実証している。 具体的には、前立腺がんおよび大腸がんのリスク増加が指摘されている。 しかし、乳がん進行のリスク増加を示唆する実験的証拠にもかかわらず、欧州がん・栄養前向き調査（EPIC）の乳がん症例2,491人と対照者2,521人を個別にマッチングした比較では、葉酸の血漿レベルは乳がんの全リスクと有意に関連しないことが判明した。

葉酸の過剰摂取により悪性腫瘍の成長を加速させるリスクが最も高いグループが過剰摂取している一方で、不足摂取しているグループの多くが発育中の胎児に葉酸補給の恩恵を与えることができる女性であることは特に問題である。 葉酸の補給は、明らかに、重要なプライマリーケアおよび公衆衛生の問題であり続けている。

国際

西半球のほぼすべての国では、葉酸の小麦粉の強化が義務付けられ、ほとんどのヨーロッパ諸国は、妊娠前および妊娠初期の3ヶ月の葉酸補給を推奨する政策を持っている。 葉酸の欠乏が高い地域では、小麦粉の葉酸強化により、生殖年齢にある女性の葉酸の状態が著しく改善されることが示されています。

Caseyらは、妊娠可能な年齢のベトナム人女性52,000人を対象に、毎週無料で鉄・葉酸の補給と虫下しを行うプログラムの1年間の効果を調査しました。

調査結果では、ベースライン時、プログラム実施後3ヶ月および12ヶ月に、人口統計データ、血液および便のサンプルを収集しました（P< 0.001）。 また、鉄欠乏症もベースライン時の22.8%から12ヵ月後には9.3%に、鉤虫症もベースライン時の76.2%から23.0%に減少しました。

死亡率/疾病率

血行障害

葉酸欠乏は、貧血を引き起こします。 典型的な症状は、巨赤芽球症と多形核白血球（PMN）の増多である。 より詳細な検査所見については、ワークアップのセクションで説明する。

貧血は通常数カ月にわたって進行し、ヘマトクリット値が20％未満になるまで、患者は通常、そのような症状を示さない。 その時点で、脱力感、疲労感、集中力低下、イライラ感、頭痛、動悸、息切れなどの症状が現れます。 さらに、組織酸素化の低下を高出力の心臓で補うという観点から、心不全を発症することもあります。 狭心症は、心臓の仕事量が増加するため、素因のある人に起こることがある。 頻脈、姿勢低血圧、乳酸アシドーシスもよく見られる所見である。

また、貧血ほどではないが、好中球減少や血小板減少も起こる。

血清ホモシステインの上昇と動脈硬化

5-メチルTHFA型の葉酸は、メチオニン合成酵素がホモシステインをメチオニンに変換する際に必要とする副基質である。 そのため、葉酸が不足すると、ホモシステインが蓄積されます。 最近のいくつかの臨床研究により、軽度から中等度の高ホモシスチン血症は、冠動脈疾患（CAD）や脳卒中などの動脈硬化性血管疾患と高い相関があることが示されている。 この場合、血漿中の総濃度が15〜25mmol/Lを軽度の高ホモシスチン血症、26〜50mmol/Lを中等度の高ホモシスチン血症と定義する。

Genest らは、早期の冠動脈疾患を有する男性170人のグループに有意に高い平均ホモシステインレベル（13.7±6.4）を見いだした。 別の研究では、Coullらは、脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）の患者99人のうち、約3分の1がホモシステインが上昇していたことを明らかにした。

ホモシステイン値の上昇は、安定したプラークを不安定で閉塞性のある病変に変えることによって、動脈硬化の要因として作用する可能性がある。 Wangらは、急性冠症候群の患者では、ホモシステインと単球走化性蛋白-1（MCP-1）のレベルが有意に高いことを見いだした。 MCP-1は、単球の遊走と活性化を誘導する能力を特徴とするケモカインであり、したがって、CADの病態に寄与している可能性がある。 ホモシステインは、複数の機序で粥状硬化および血栓促進作用を持つと考えられている。

Bokhari らは、CAD 患者において、ホモシステインレベルは左室収縮機能と独立して相関することを見いだした。 そのメカニズムは不明であるが，冠動脈の動脈硬化に対する効果とは別に，心筋機能に対するホモシステインの直接的な毒性によるものかもしれない。

複数の観察研究で，血漿ホモシステイン値の上昇と動脈硬化のリスク増加の間に正の関連があることが判明したが，無作為化試験では，脳卒中以外の結果に対するホモシステイン低下療法の有用性は証明されていない。 Heart Outcomes Prevention Evaluation（HOPE）2試験では、葉酸とビタミンB-6とB-12を組み合わせたサプリメントは、血管系疾患を有する患者の主要な心血管イベントのリスクを減少させることはなかった。 同様に、Bonaaらの試験では、ビタミンB群による治療は、急性心筋梗塞後の心血管疾患の再発リスクを低下させなかった。

サプリメントによる高ホモシステイン血症の是正で心臓合併症のリスクは低下しなかったが、いくつかの研究でサプリメントによる脳卒中の減少が記録されている。 2つのメタアナリシスでは、低用量（葉酸1日0.4～0.8mg）の葉酸補給により、脳卒中リスクが統計的に有意に低下することが示されました。

妊娠合併症

母親の葉酸の状態によって二次的に起こりうる妊娠合併症には、自然流産、胎盤剥離、先天奇形（例：神経管欠損）、子孫における重度の言語遅延が含まれる場合があります。 Rayらは、文献レビューにおいて、高ホモシスチン血症と胎盤剥離／梗塞との関連を示した8件の研究を調査しました。 葉酸欠乏症も胎盤剥離／脳梗塞の危険因子であったが、統計的な有意差は小さかった。

いくつかの観察試験や対照試験で、葉酸の補給を受胎前に開始すると、神経管欠損症を80％以上減少させることができることが示されています。 アメリカやカナダなどの国では、小麦粉に葉酸を広く強化する政策が、神経管欠損の数を減らすのに効果的であることが証明されています。

正確なメカニズムは解明されていませんが、相対的な葉酸の不足は、神経管欠損症に対する基礎的な遺伝的素因を悪化させるかもしれません。

食品に葉酸を強化していないノルウェーでの前向き観察研究では、妊娠の4週間前から8週間後に葉酸を補充していないことは、3歳時点での子どもの重度の言語遅延のリスク上昇と関連しています。 葉酸の補給と総運動能力との関連は報告されていない。

より最近のノルウェーの前向きコホート研究では、妊娠前と妊娠中の母親の葉酸補給の利用を再検討し、子どもの自閉症と補給の欠如との関連が示された。 母親の葉酸補給と子どものアスペルガー症候群や特定不能の広汎性発達障害との関連は見られなかった。

発がん物質への影響

葉酸の状態の低下は、歴史的に発がんの亢進と関連してきた。 最近では、2002年に、著者らは、葉酸の摂取が結腸癌のリスクと逆相関することを示す疫学的および実験的データを引用している。 葉酸の欠乏が発がんを促進するメカニズムとして、ヒトDNAへのウラシルの大量取り込みによる染色体切断、P53遺伝子内のDNA鎖切断や低メチル化などが提案されている。

より最近では、葉酸の補給が実際にがんのリスクを増加させる可能性があることが多くの研究で実証されています。

大腸腺腫の予防のための葉酸の使用を検討した1994年から2004年の無作為化比較臨床試験では、葉酸補給が大腸腺腫リスクを低減しないことを実証しただけでなく、この補給により大腸新生物のリスクが増加する可能性を示唆する結果となっています。 この研究では、葉酸の補給が3つ以上の腺腫を持つリスクを増加させることが実証された。

この研究に先立ち、著者らは1990年代に米国とカナダで大腸癌の割合が増加していることを観察しており、これは葉酸補給の義務化という政府の政策の実施と時間的に関係があるとされていた。 彼らは、アメリカとカナダの食事に葉酸補給が加えられたことが、少なくとも大腸癌の増加の一因であると仮定した。

同様の結論は、チリでの葉酸強化プログラム後の大腸がん率の上昇を研究した著者たちによっても導き出されました。 また、葉酸の補給は前立腺がんの発生に関与しており、生化学研究者は、葉酸レベルの増加が乳がんにおける腫瘍抑制遺伝子の用量依存的なダウンレギュレーションにつながることを実証しています。

一方、炎症性腸疾患の患者においては、葉酸の補給は大腸がんリスクを低減させる可能性がある。 4517人の患者について報告した10の研究の系統的レビューとメタ分析では、この集団における大腸がん発症に対する葉酸補給の全体的な保護効果を見出し、プールしたハザード比は0.58（95％信頼区間、0.37-0.80）であった。

広範な葉酸補給の安全性をめぐる議論は、今後数年間、医学文献の中で確実に続いていくでしょう。

認知機能への影響

いくつかの研究により、ホモシステイン値の上昇は認知機能の低下と相関することが示されている。 ヒトの被験者（自分自身）を食事制限による葉酸欠乏に誘導したハーバートの古典的研究では、イライラ、物忘れ、進行性の不眠などの中枢神経系の影響が4～5ヶ月以内に現れたと述べています。 興味深いことに、すべてのCNS症状は、葉酸の経口摂取後48時間以内に消失すると報告されています。

葉酸低値とホモシステイン高値は高機能高齢者の認知機能低下の危険因子であり、ホモシステイン高値は長期滞在老人の認知機能障害の独立した予測因子である。

メカニズム的に言えば、現在の理論では、葉酸は多くのメチル化反応に関与するS-アデノシルメチオニンの合成に必須であると提唱されています。

高ホモシステインレベルと悪い認知機能の関連にもかかわらず、ホモシステインレベルが高い健康な高齢者を対象とした二重盲検無作為化試験において、ビタミンB-12およびB-6の補給を用いたホモシステイン低下療法は、2年後の認知能力の改善と関連していなかった。

性別・年齢別の人口統計

妊婦は必要量が増えるため、葉酸欠乏症を発症するリスクが高い。

特定の高齢者も、精神状態の変化、社会的孤立、葉野菜や果物の低摂取、栄養不良、併存する病状の素因から、葉酸不足になりやすいと考えられる。 最もリスクが高いのは、低所得者層と施設に入所している高齢者であり、自由生活をしている高齢者層ではリスクは低くなっています。 実際、2003-2006年のNHANESコホートの分析では、50歳以上の成人は、強化食品と葉酸を含むサプリメントの両方の消費により、葉酸の過剰補給を受ける可能性が最も高いことが示されています。

人口ベースのコホート研究の2922人の小児を対象とした研究では、早期の高い葉酸摂取と低い体重および体格指数（BMI）との間に関連があることが明らかにされた。 これはさらなる調査が必要である。