腸管炎症性疾患、感染症、栄養

炎症、感染症、栄養状態には強い関連性があります。 何百万人もの人々が慢性炎症性疾患に苦しんでおり、その発生率は近年著しく増加している。 炎症は、さまざまな傷害に対する多因子性の生物学的および免疫学的反応である。 炎症は、病原体、化学的刺激物、栄養の不均衡、様々な細胞の傷害などのいくつかの刺激によって開始されます。 炎症は、体の治癒の過程で必要とされる。 しかし、慢性的な炎症は、重篤で不可逆的な合併症を引き起こす可能性があります。 慢性炎症性疾患には、肝疾患、大腸炎、胃腸疾患、神経変性疾患などがあります。 多様な微生物（例えば、ヘリコバクター、カンピロバクター、クロストリジウム、マイコバクテリウム）、寄生虫（例えば、原虫、蠕虫、平虫）、ウイルス（HPV、ノロウイルス、BおよびC型肝炎）は、慢性炎症反応に関連しています。 さらに、栄養の偏りや特定の栄養素が免疫反応に影響を与え、感染症や炎症反応を調節する可能性があります。

クローン病や潰瘍性大腸炎は慢性炎症性腸疾患（IBD）で、腸内細菌叢に対する患者の胃腸粘膜免疫反応の調節障害を伴う進行性合併症です。 小児では、成人よりも重篤なクローン病の合併症を示すことが多くあります。 クローン病患者は、最終的に狭窄や悪性腫瘍を発症する可能性があります。 IL-17-Aを産生するTヘルパー細胞（Th17）は、上皮細胞の再生と保護に必要な炎症性サイトカインを産生することにより、疾患の進行に重要な役割を担っていると考えられている。 クローン病患者では、Tヘルパー細胞によるIL-17産生が増加し、粘膜レベルでのIL-17 mRNA発現が高く、Th17細胞数の増加は、内視鏡による疾患活動性の定義に関連している。 A. Digeらは、これまでの研究とは異なり、抗TNFα抗体療法は、クローン病の初期治療（最初の4週間）におけるIL-17A、IL-21、IL-22の粘膜レベルやLP T細胞の産生に影響を与えないと結論付けた。

腸内細菌の構成は自己免疫疾患の進行と持続に影響する。 腸内細菌叢は、免疫系の引き金となり、腸の炎症につながることに関与しています。 IBD患者は、いくつかの有益な常在菌の多様性と存在量が減少し、ディスバイオーシスに苦しんでいます。 例えば、IBD患者の糞便中のビフィズス菌とラクトバチルス菌の著しい減少が報告されており、プロバイオティクスを用いて自己免疫患者の腸内細菌叢を正常化することが治療上有効であることが示唆されています。 最近の研究では、腸管バリアーが損なわれ、腸、肝臓、リンパ系臓器に病原性Tヘルパー細胞が認められるようになると、腸内細菌が腸から臓器に移行することが報告されています。 同様に、自己免疫疾患患者の肝生検でも微生物が検出され、健常者では検出されないことが分かっています。 Bificoは、乳酸菌、ビフィズス菌、エンテロコッカス菌の混合プロバイオティクスです。 これまでの研究により、Bificoは大腸炎、大腸炎に伴う悪性腫瘍、袋体炎、下痢、胃炎を改善することがモデルで実証されています。 また、臨床試験では、クローン病や潰瘍性大腸炎の患者さんへのBificoの治療応用が明らかにされています。 Bificoは、IL-10欠損マウスにおいて、大腸TJsの発現を上昇させ、腸管上皮のバリア機能を促進することが示されています。 また、in vitroの実験では、Bificoやプロバイオティクス単株（Bifidobacterium、Lactobacillus、Enterococcus）が、大腸菌処理したCaco-2単層で経上皮電気抵抗とTJsの発現を上昇させることが示されました。 Bificoは、炎症性サイトカインの分泌を有意に抑制し、細菌の侵入を減少させ、プロバイオティクスの組み合わせは、単一菌株のプロバイオティクスよりも顕著に効果がありました。 Bificoは、TNBS誘発大腸炎マウスの腸間膜リンパ節におけるTregの拡大およびTh1/Th2サイトカインの乱れを抑制する抗炎症作用を有することが示された。 しかし、腸管組織や末梢血中のTregに対するBificoの作用は報告されていない。 これらの実験的研究は、Bificoの治療効果を探るために、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）で誘発した活動性大腸炎を対象に行われました。 今回、Y. Zhangらは、DSS活性型大腸炎モデルを用いて、局所および全身の免疫反応に関連するBificoの効果を検討しました。 この研究では、その後の腸の炎症に対するBificoの前処理効果を探りました。

急性膵炎（AP）は、一般的に膵臓周辺組織や他の遠隔臓器を損傷する急性で生命を脅かす炎症性疾患である。 重症急性膵炎（SAP）患者の一定割合（約25％）は、感染性膵臓壊死と持続的な臓器不全に発展し、AP死亡率に最も寄与している。 実際、SAPは炎症因子の過剰な放出と酸化ストレス反応の亢進により、遠隔臓器障害、特に急性肺障害を引き起こす可能性があります。 また、現在のところ、APに対する有効な治療法はありません。 そこで、Y. Liらは、Cae誘導軽度AP（MAP）モデルおよびL-アルギニン誘導SAPモデルを用いて、ナリンゲニン（Nar）のAPおよびそれに伴う臓器障害における役割と、その基礎メカニズムをマウスで検討しました。 Narはフラボノイドの一種で、抗炎症作用、臓器保護作用、抗酸化機能などを有する。 研究グループは、MAPモデル、SAPモデルのいずれにおいても、Nar投与後、アミラーゼ、リパーゼ、サイトカインの血清レベルおよび膵臓組織のマロンジアルデヒド（MDA）レベルが有意に低下することを確認した。 一方、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオンレダクターゼ、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ、総スルフヒドリル、非タンパク質スルフヒドリルはNar投与後MAP、SAPともに著明に増加した。 また、膵臓組織では、myeloperoxidase、nod-like receptor protein 3、interleukin-1βの発現が抑制され、nuclear factor erythroid 2-related factor2/heme oxygenase-1の発現が亢進したことから、膵・肺の障害が顕著に改善されたことが明らかとなった。 その結果、NarはCaeによるMAPおよびL-アルギニンによるSAPに対して保護作用を発揮し、NarがAPに対する治療介入となる可能性が示唆されたと結論づけた。 GMの多様性は、食事の影響を受け、宿主の生理機能の代謝および免疫機能に影響を与える。 その結果、腸内細菌叢の異常は、感染症、消化器がん、IBD、さらには肥満や糖尿病など、様々な病態の原因であるか、少なくともその進行につながる可能性があることが分かっています。 したがって、GMは健康増進のための栄養介入の適切なターゲットであり、最近、（GMに影響を与えることができる）ファイトケミカルが肥満や炎症性疾患の治療のためのアジュバントとして研究されています。 L. Carrera-Quintanarらは、さまざまなファイトケミカルと腸内細菌叢の効果との関係を示す最新のエビデンスについて、肥満や炎症に影響を及ぼすと論じている。 著者らは、肥満や炎症性疾患の治療薬の候補である約40種類の植物化学物質の効果に注目した。 彼らは、天然物を効果的に臨床に応用するためには、いくつかの問題を解決する必要があると結論付けています。 生物活性分子の最適な供給源に関して、以下の点を考慮する必要がある。 (a)食事から直接摂取するのが良いのか、薬理学的なソースから摂取するのが良いのか、(b)単独で使用するのか、承認済みの薬物と併用して共治療として使用するのか、などです。 従って、具体的な臨床試験の開発が急務である。 さらに，市販のニュートラシューティックの欠点として，製剤のばらつきの大きさ，投与量の定量化，投与方法の違いなどが挙げられる。 消化器系は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）による感染症の発症に重要な役割を果たしており、HIVは肝細胞、クッパー細胞、肝星細胞に感染し、炎症性サイトカインの産生を誘導し、肝ステロイド症を促進する。 循環血液中のさまざまな肝タンパク質（アルブミン、プレアルブミン、トランスフェリンなど）の濃度が低下し、AIDS患者の死亡リスクが高まります。 L. Xu らは、ブチリルコリンエステラーゼ（BchE）レベルが AIDS 患者の進行・予後に関連するかどうかを検討しました。 505人の患者コホートを対象に、BChE値とCD4数、WHOステージ、肥満度、CRP値との関連を評価し、BChE値はHIV/AIDS重症度と関連し、AIDS患者の死亡率上昇の独立した危険因子であると結論づけた

大腸悪性腫瘍に対する外科治療は選択的治療だが、大腸切除後の病変率は24～43％と高いままだ。 これらの術後合併症には、手術部位の組織癒着、感染症、吻合部漏出、腸管運動障害、一過性または遷延性の術後イレウスとして5日以内に解消されない場合や回復後に再発する場合の機能不全がある。 これらの合併症は回復を遅らせ、入院期間や後天性感染症、医療費を増加させます。 術後イレウスやその他の合併症を予測する有効なバイオマーカーがあれば、これらの患者さんの回復に役立つと思われます。 G.S.A. Boersemaらは、炎症性サイトカインと術後合併症の関連について、前向きコホート研究を行った。 著者らは47名の患者を調査し、そのうち34名（72％）が回復した。 術後イレウスを発症した13例（28％）のうち、8例（20％）は5日後に回復し、5例（10％）は再発を認めた。 著者らは，さまざまな炎症性サイトカインの関与と術後合併症との関連について考察し，大腸手術後のイレウスではなく，IL-6の変化が感染性合併症を予測する理由となった． IL-6は手術後の感染症の早期発見を助ける有望な候補であると結論付けた。

脂質メディエーターであるマレインは、強い抗炎症作用と解熱作用を示すドコサヘキサエン酸から生合成される。 炎症の解決は、炎症性合併症から保護するために必要な、活発で高度に制御された細胞および生化学的プロセスである。 S. Tangらは、マレインの生物学的作用、経路、および肺疾患、血管疾患、肥満、糖尿病、およびIBDを含む様々な病状における炎症の解決におけるその役割のメカニズムをレビューしています。 著者らは、マレインが好中球の浸潤を防ぎ、マクロファージの貪食を増強し、核因子-κB活性化を抑制し、組織再生を刺激する可能性があると結論づけています。 同様の研究は、将来的に炎症を制御するためのマレシン関連の安定な類似体を発見するための新しい方向性を提供するかもしれません。 食事がIBD発症に関与していることが長い間疑われており、高脂肪、高n-6多価不飽和脂肪酸（PUFA）である欧米の食事パターンは、IBDリスクの上昇と関連していると言われています。 N-3 PUFAは主に魚油を含み、抗炎症作用がある。 C. Charpentierらは、2,4,6-trinitrobenzen sulfonic acid-(TNBS-)による大腸炎誘発に対する脂肪酸組成の影響を調査しました。 ラットにn-3/n-6/n-9の比率を変化させた飼料を与え、実用食から西洋食までの食事パターンを再現している。 n-3/n-6/n-9比率は1：4：16、1：1：4、1：16：16、1：4：24の4つのグループに分けられた。n-3/n-6/n-9比率1：4：16はバランスの良いコントロール食として推奨されており、1：1：4はIBD患者の日本の臨床試験の食事指導で目標とされていたものである。 1 : 16 : 16 は西洋の食事に相当し、1 : 4 : 24 は地中海の食事に相当すると考えられています。 その結果、n-3系多価不飽和脂肪酸を多く含む食事は、対照食と比較して、大腸誘導性一酸化窒素合成酵素、シクロキシゲナーゼ-2の発現、IL-6、ロイコトリエンB4産生を有意に減少させることが明らかになった。 n-3/n-6の比率が1であるn-3食群は、大腸の炎症マーカーを抑制し、大腸炎の発症を部分的に抑制することに寄与していると結論づけた。 D. Wuらは、in vivoではDSS誘発急性大腸炎、in vitroでは腫瘍壊死因子-α誘発ヒト大腸細胞傷害モデルに対するホルモネチンの効果を検討しました。 大腸炎を起こしたマウスに、異なる用量のホルモネチンを腹腔内注射した。 主な結果は、ホルモネチン投与により大腸炎の臨床症状が緩和され、大腸上皮細胞の損傷が軽減され、大腸タイトジャンクションタンパク質ZO-1、claudin-1、occludingのレベルが上昇することが示されました。 in vitroの研究では、ホルモネチンは、大腸タイトジャンクションタンパク質を増加させ、炎症性サイトカインの発現を減少させることにより、ヒト大腸細胞の急性傷害を防止した。 このメカニズムは、NLRP3インフラマソームシグナル阻害と一部関連している可能性があります。ホルモネチンを投与すると、NLRP3、ASC、インターロイキン-1βなどのNLRP3経路タンパク質レベルが、in vivoおよびin vitroで用量依存的にダウンレギュレートされたからです。 著者らは、ホルモネチンは大腸上皮細胞を損傷から保護し、大腸炎の病勢を緩和することができ、将来的にIBDの臨床的予防と治療に使用される可能性があると結論付けた。

アンギオストロンギルスは、ラット腸線虫（ラット肺虫）により起こる、ヒトでの好酸球性の脳炎と重要な食品由来疾患である。 感染した生のカタツムリや野菜の汁の摂取により、好酸球性髄膜炎の発生が報告されている。 アンジオストロンギルスは中枢神経系に侵入し、神経細胞の脱髄、好酸球性脳炎、髄膜脳炎を引き起こす。 中枢神経系では、炎症反応が起こり、IL-17などのサイトカインが急増することが確認されている。 IL-17は、中枢神経系の常在細胞（アストロサイト、オリゴデンドロサイト、ニューロン）においてAct1を介したシグナル伝達カスケードを誘導し、中枢神経系の炎症、脱髄、神経変性に協調的に関与している可能性が指摘されている。 しかし、この線虫によって引き起こされる脱髄にIL-17がどのようなメカニズムで関与しているかは、まだ調べられていない。 F. Ying et al. IL-17A が脱髄に果たす役割を探り、IL-17A 中和抗体を用いて寄生虫による脱髄を防ぐことが、血管拡張症の治療法として期待される。 また、治療効果のメカニズムとして、iNOS阻害が考えられる。 この研究は、Angiostrongylus cantonensisによる脱髄の新しい治療法の可能性を提供します。

アルコールの過剰摂取は、肝炎、線維症、肝硬変、肝癌に進行する脂肪肝の広範囲な肝臓損傷を引き起こします。 エタノールはNADH/NAD+比を増加させ、肝細胞での脂肪酸合成と脂質の蓄積を促進する。 さらに、過度の酸化ストレスを引き起こし、CYP2E1活性を上昇させる。 さらに、エタノールはリーキーガットからのエンドトキシンバイパスを増加させ、クッパー細胞の活性化と炎症プロセスの引き金となる。 エタノールの慢性的な乱用は、腸管上皮細胞のタイトジャンクション構造を損傷し、その結果、腸から生体内循環に細菌が移行して肝炎を誘発するという説が有力になってきている。 実際、アルコール性肝疾患患者ではエンドトキシンの濃度が高く、エタノールによる腸管バリアの障害がエンドトキシン血症の主な原因であるとされています。 飽和脂肪酸や中鎖トリグリセリドを多く含む食事は、ネズミのエタノール誘発性肝障害を防ぐように、食事の脂肪源の違いは肝障害の進行に影響する。 一方、多価不飽和脂肪酸は肝障害を誘発する可能性がある。 しかし、これらの先行研究では、各実験飼料に1種類の脂肪しか使用せず、他の臓器や組織への影響については検討されていないなど、いくつかの限界があった。 n-3系多価不飽和脂肪酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸を豊富に含む魚油が、免疫調節、血管保護、脂質代謝調節をもたらすことが研究により明らかにされている。 しかし、アルコール性肝疾患において、油が腸の状態を修正するメカニズムはよく分かっていない。 さらに、いくつかの研究では、魚油やオリーブオイルがエタノール暴露下で糞便微生物叢を改善することを明らかにしているが、エタノール負荷ラットにおける腸の病理学的変化に対する効果はまだ不明である。 Y.-W. Chienらは、魚油が腸の上皮バリア機能を維持し、さらに循環中のエンドトキシンを抑制することによって、エタノール負荷ラットの肝保護効果を引き起こすことができるかどうかを調査した。 著者らは、慢性的なエタノールは、血漿中のエンドトキシン濃度を上昇させ、肝損傷をもたらす炎症反応を引き起こす可能性があると結論付けた。 魚油をオリーブオイルに置き換えると、エタノール暴露下で循環中のエンドトキシンの出現が抑制され、慢性エタノール負荷下で炎症反応が減少し、肝保護能が発揮された。 しかし、魚油の補給による血漿中のエンドトキシンレベルの低下のメカニズムだけでは、腸の構造的完全性を改善するには十分ではないかもしれません。

慢性炎症性疾患患者の約30～40％が、中国の伝統的なハーブ療法など何らかの補完・代替医療を利用しています。 中国の伝統的な漢方薬の企業約1,500社によって、毎年1,200万トンの漢方薬の廃棄物が生産されていると推定されています。 その過程で、植物から薬効成分を抽出し、薬効成分の30％～50％が残った廃棄物を埋めたり、焼却したりして、水中や大気中の環境汚染物質の主な発生源になっています。 セルラーゼ、プロテアーゼ、ペクチナーゼ、リパーゼなどの消化酵素反応による発酵は、植物の細胞壁を分解し、細胞間器官を露出させて、有効成分の抽出を助けることができる。 さらに、特定のプロバイオティクスは、消化プロセスを改善し、吸収不良、栄養失調、下痢から保護することができます。 抗生物質関連下痢は、病原体の増殖をサポートする腸内細菌叢の変化により頻繁に起こる副作用である。 F. Mengらは、プロバイオティクスを使用して、下痢に使用される生薬の混合物である建威夏草の生薬残留物を発酵させ、この化合物が抗生物質関連下痢に対する治療可能性となり、また伝統生薬企業が生産する生薬残留物からの廃棄物を削減する理由となる可能性がある。

Osmanthus fragrans (O. fragrans) とChrysanthemum morifolium (C. morifolium) の花は民間薬やお茶や飲料の添加物として一般的に使用されています。 これらの花から単離された有効成分には、多くのフェノール化合物が含まれており、抗炎症作用や抗酸化作用があることが分かっています。 脂質毒性は、有害な脂質が細胞内に過剰に蓄積することにより、細胞機能障害や組織機能の崩壊を引き起こすものである。 脂質毒性は、非アルコール性脂肪性肝疾患や腎疾患の発症に重要な役割を担っている。 P.-J. Tsaiらは、O. fragransとC. morifoliumのメタノール花抽出物が、肝細胞と腎糸球体メサンギウム細胞における遊離脂肪酸誘発性脂肪毒性に対してどのような影響を及ぼすかを調査した。 その結果、両抽出物は、リポポリサッカライド処理した単球で肝細胞を刺激すると、遊離脂肪酸による肝細胞のトリグリセリド蓄積を抑制し、炎症性サイトカインのmRNA発現を抑制することが明らかとなった。 また、O. fragransとC. morifoliumの花抽出物は、オレイン酸による細胞内脂質の蓄積とメサンギウム細胞におけるフィブロネクチンの過剰発現を効果的に抑制した。 著者らは、これらの花抽出物は、肝脂肪負荷と炎症およびメサンギウム細胞外マトリックス形成を抑制することにより、肝および腎保護活性を有すると結論づけた。 これらの知見は、O. fragransとC. morifoliumの花は、非アルコール性脂肪性肝炎や腎線維症から保護する可能性があることを示唆するものである。