糖尿病性多発神経障害の診断と管理における経路

DSPNとその管理に関する発表済みのエビデンスを特定するため、2010年初頭から2014年6月まで文献検索を実施した。 PubMedは「（糖尿病 OR 糖尿病） AND （神経障害 OR 痛み）」の用語を用いて検索し，欧州糖尿病学会，米国糖尿病学会，国際糖尿病連合のコングレスは「神経障害」「痛み」「PDN」「DSPN」を用いて検索した。 3292>

Types of Neuropathy

There are typical and atypical forms of DSPN .すべての要約タイトルは、関連性のある論文について評価された。 糖尿病性神経障害に関するトロント・コンセンサス・パネルでは、典型的なDSPNを「慢性、対称性、長さ依存性の感覚運動性多発ニューロパチー」と定義している。 非定型DSPNは、単相性または変動性の経過をたどり、非対称性または近位性の症状や運動病変を伴うことがあります。 急性有痛性DSPNは、疼痛、特に遠位四肢の鋭い痛み、刺すような痛み、電撃的な痛みを主徴とし、夜間増悪を含むことがあるサブタイプとして特徴づけられている …。 このような有痛性小繊維ニューロパチーは、客観的な神経学的徴候はほとんどなく、糖尿病前症で発症することがある … 糖尿病で発症するその他の非典型的な神経障害には、単神経障害、脳神経障害、神経叢障害、神経根症、多発性単神経炎、筋萎縮症、小神経障害、自律神経障害などの局所性および多発性神経障害が含まれる。 また、慢性炎症性脱髄性ニューロパチーは、非糖尿病患者よりも糖尿病患者に多く見られる。

症状および臨床的特徴

DSPNの最も一般的な症状は、長さに依存し、通常最初に足に影響を与え近位に向かって進行する。 症状は主に感覚的なもので、「陽性」（うずき、焼け付くような感覚、その他の異常感覚）と「陰性」（感覚喪失、脱力感、しびれ、不安定な歩行）に分類される。 疼痛性DSPNは、しばしば焼けるような、あるいは電気が走るような感覚と表現され、夜間に多く発生する傾向があります。 運動症状はあまりみられませんが、病期の後半に発症することがあります。 DSPNの最も深刻な合併症は、足潰瘍、シャルコー足異常、外傷、そして最終的には下肢の切断（特に末梢血管疾患を併発し足が虚血している場合）である。 感覚機能の低下により、バランスを崩し、歩行が不安定になり、固有感覚を失うことで、転倒の可能性が高くなります。 遠位四肢の感覚が低下しているため、小さな怪我や潰瘍ができやすく、糖尿病患者の2％以上が毎年新たな足潰瘍を発症しています。 糖尿病患者が潰瘍や壊疽を含む足病変を獲得する生涯リスクは、約15％～25％と推定されます。 DSPNの慢性的な性質は、不安、抑うつ、破局的行動、慢性的な痛みを受け止められない、睡眠障害などを引き起こす可能性があります。 Diabetes Control and Complications Trialでは，集中治療により，5年間の標準的な血糖コントロールと比較して，臨床的な神経障害の発生を64％減少させた。 Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications follow-up study では、試験終了後の血糖コントロールは両群でほぼ同じであったが、インスリン集中治療の利点は14年間持続していた。 EURODIAB IDDM Complications Studyでは、神経障害と1型糖尿病の期間、代謝コントロールの質、年齢、身長、喫煙、高密度リポ蛋白コレステロール、増殖性糖尿病網膜症、心血管疾患との間にさらなる相関があることが明らかになった。 これらの危険因子の多くは修正可能であり，患者の自己啓発の重要性と，疾患進行の決定における医師のカウンセリングの潜在的な影響力を浮き彫りにしている。 糖尿病予備軍では、空腹時血糖値の上昇と耐糖能異常が、糖尿病患者に匹敵する高い臨床的DSPNリスクと関連しており、早期の治療介入の必要性が強調された。 耐糖能異常を伴う神経障害では、カウンセリング後の食事や運動の改善により、部分的な皮膚再神経支配が可能である。 United Kingdom Prospective Diabetes Study では、標準的な血糖コントロールと比較して、集中的な治療により神経障害のリスクが減少することが明らかになった。 このリスク軽減は、急性有痛性DSPNや自律神経機能障害に関連した心血管リスクや突然死の増加と関連する可能性のある、過度に積極的な血糖コントロールの潜在的リスクと比較検討されなければならない。 有痛性ニューロパチー患者の神経生検では、有髄および無髄線維の変性が見られることが示されている。 酸化ストレス、ニトロソ化ストレス、糖化産物の蓄積、カルシウムのホメオスタシス障害、ミトコンドリア機能障害、ポリオール経路の活性化などの代謝異常が関与していると考えられてきた。 インスリンシグナルの障害は、後根神経節を直接傷つけ、病態に関与している可能性がある。 メタボリックシンドロームのメカニズムは、酸化ストレス、ニトロソ化ストレス、炎症シグナル、正常な細胞機能の破壊の自己増殖サイクルに寄与している可能性がある。

診断

DSPNの診断は主に臨床的なもので、心血管と神経学的検査に焦点を当てた徹底した病歴聴取と身体検査、および足の詳細な評価が行われる。 しかし、患者の50%は無症状である。 1gのSemmes-Weinsteinモノフィラメントは感度の変化を検出するのに有効であり、10gモノフィラメントは潰瘍リスクの予測に有効である。 128Hzの音叉で評価した振動刺激の持続時間のわずかな減少は、神経障害の初期指標となる。 Rydel-Seifer音叉を用いれば、より定量的な振動評価が可能である。 糖尿病患者の神経障害では、第5中足骨頭ではなく、外反母趾がより感度の高い指標となります。 足の診察では、末梢血管疾患を評価するために末梢脈のチェックと潰瘍の有無を目視で確認する必要があります。 有痛性糖尿病性末梢神経障害（pDPN）は通常、左右対称であるため、非対称の症状や徴候を持つ患者は、その症状の他の病因について慎重に評価されるべきである。

Nerve conduction studies（NCS）はしばしばDSPNの評価の一部を構成し、特に神経閉塞や炎症性脱髄神経障害が重畳した非定型のケースや、最低限の客観的神経症状を持つ患者、または持たない患者に用いられる。 NCSは大繊維性ニューロパチーの診断には有用であるが、小繊維性ニューロパチーの診断には限界がある。 小神経線維の機能は、特にNCSの結果が正常である場合に、皮膚生検と表皮内神経線維密度の定量化によって評価することができる。 皮膚生検は低侵襲な方法である。 表皮内神経線維密度の低下は、小神経線維障害を示唆する。 DSPNは除外診断であるため、多発性神経障害の他の病因（アルコール使用、ビタミンB12値、血管炎、血清タンパク電気泳動および免疫固定、感染症（例、ライム病、HIV）、がんおよび関連する腫瘍随伴症候群）も評価する必要がある。 例えば、ビタミン B12 欠乏症の患者は、感覚および運動末梢神経機能が低下している。 特に、ビタミンB12欠乏症の患者は、レベルが「低正常」範囲であっても、機能的な影響を受けることがあり、メチルコバラミンによる補充を受ける必要がある。 メトホルミンはビタミン欠乏を助長する可能性がある。

The Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathyは、NCSと様々な兆候や症状に基づいてDSPNの重症度を推定する、特定の診断ガイドラインを定義した。 さらに、Michigan Neuropathy Screening Instrument、McGill Pain Questionnaire、Neuropathic Pain Questionnaire、Brief Pain Inventory、Neuropathic Pain Symptom Inventory、Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy Questionnaire、および Neuropathy and Foot Ulcer-specific Quality of Life Instrumentなどのアンケートが神経障害の特定および定量化によく使用されている。 標準化されたスクリーニングツールは、治療後のフォローアップに適した臨床記録となり、使用方法も簡単で、医師助手や看護師が簡単に実施でき、診察前に患者自身が記入することもできる。 膵臓移植、食事療法、運動療法、topiramateはすべて小繊維の再生を誘導することが示されている。 合理的な血糖コントロールは、症状を管理し、転倒や足潰瘍を含む更なる損傷を防ぐための主要なアプローチである。 ほとんどの臨床試験では、対症療法である疼痛緩和のための治療法が研究されています。 糖尿病学会や各国の学会では様々な治療法が推奨されているが、このレビューでは対症療法としての薬物療法に焦点を当てる。 Duloxetine、pregabalin、tapentadolは、DSPNに対してFDAが承認した薬剤であるが、他にも多くの薬剤が研究されており、頻繁に使用されている。 最適な治療結果を得るためには、併存する疾患を特定し、治療することが重要である。 治療法によっては、直接的および間接的な経路で痛みや睡眠を改善することがある。 DSPNに対する多くの治療法は、有効性と安全性に基づいて、2-4週間ごとに慎重に投与量を漸増する必要がある。 また、薬物-薬物相互作用の可能性を考慮することが重要であり、第一選択薬の併用は臨床試験のエビデンスに裏付けられていないが、併用が有用な場合もある …

DSPNを含む神経障害性疼痛の治療については、トロント糖尿病性神経障害コンセンサスパネル、神経障害性疼痛スペシャルインタレストグループ（NeuPSIG）、欧州神経学会連合タスクフォース、National Institute for Health and Care Excellence (NICE) .など様々な組織、専門学会、専門委員会がガイドラインを作っている。 米国神経学会（AAN）と米国神経筋・電気診断医学会、米国物理医学・リハビリテーション学会、フランス語圏糖尿病学会の糖尿病足ワーキンググループ、米国臨床内分泌学者会。 ガイドラインでは一般的に、三環系抗うつ薬（TCA）、セロトニン/ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）、α-2δリガンドを第一選択薬として検討することが推奨されている。 また、多くのガイドラインでデュロキセチンが第一選択薬として推奨されている。

三環系抗うつ薬

TCAはDSPNによく用いられる薬剤で、その鎮痛作用は抗うつ作用とは異なる経路を介するものと思われる。 抗コリン作用と心臓への副作用が使用上の大きな制限となっている。 イミプラミンとデシプラミンは、アミトリプチリンよりも副作用の負担が少ない。 NeuPSIGガイドラインでは、TCAを第一選択薬として推奨しているが、虚血性心疾患や心室伝導異常を有する患者への使用には注意が必要であり、40歳以上の患者では心電図検査を行い、投与量を100mg/日未満に制限することを推奨している。 NICEガイドラインは、専門医以外の患者に対する薬理学的推奨に重点を置いており、アミトリプチリンも第一選択薬に含まれている。 これらのTCAの臨床的特徴は表1にまとめられている。

Serotonin/Norepinephrine-Reuptake Inhibitors

SNRIs …

Table 1: TCAは糖尿病を治療するために必要な薬物である。 デュロキセチンやベンラファキシンなどは、セロトニンやノルエピネフリンの再取り込みを阻害することにより、下行性抑制性疼痛経路を調節します。 いくつかの臨床試験で、デュロキセチンは最長で1年間有効であることが示されている。 デュロキセチンの最も一般的な副作用は吐き気であり、ベンラファキシンの副作用は胃腸障害である。 NeuPSIGガイドラインはSNRIを第一選択薬として推奨している。 心疾患のある患者には注意が必要であり、離脱を防ぐために、薬剤を中止する際には漸減スケジュールを立てることを勧めている。 NICEガイドラインでは、デュロキセチンを第一選択薬として推奨しているが、ベンラファキシンは推奨されていない。 AANのガイドラインでは、既存のデータはアミトリプチリン、ベンラファキシン、デュロキセチンのいずれかを推奨するには不十分であると結論づけている。 表2 糖尿病性末梢神経障害に対する治療選択肢としてのセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬の概要

抗けいれん薬

抗けいれん薬は神経障害性疼痛治療において長い歴史がある。 しかし、研究はまばらであり、結果も一貫していない。 カルバマゼピン，オクスカルバゼピン，ラモトリギンは，ナトリウムチャネルを遮断し，末梢および中枢神経系における神経細胞の興奮性を低下させる。 カルバマゼピンは、最初に研究された抗てんかん薬の一つであり、いくつかの小規模な研究において、痛みを軽減することに成功した。 ラモトリギンについては、pDPNの有意な緩和を報告した研究もあるが、単剤または補助療法として有意な効果を示せなかった研究もある

ラモトリギンについては、単剤または補助療法として有意な効果を示せなかった研究もある

。 ラモトリギンの副作用として、稀ではあるが最も懸念されるのはスティーブンス・ジョンソン症候群であり、より一般的な副作用は鎮静、めまい、運動失調である。

AANガイドラインでは、末梢性糖尿病性神経障害の治療にはバルプロ酸ナトリウムを考慮すべきであり、ラモトリギン、オクスカルバゼピン、ラコサミドはおそらく考慮すべきではない、と結論づけている。 また、topiramateの使用を支持または否定する十分な証拠はないと結論づけている。 しかし、topiramateが皮膚の表皮内神経線維の再生を誘導し、神経血管機能を高めることを示唆する証拠もある。

プレガバリンとガバペンチンは、カルシウムチャネルのα2δサブユニットに活性があり、カルシウムの流入を減らして中枢神経の感作を低下させる。 また，肝臓ではなく腎臓から排泄されるため，薬物間相互作用のリスクは最小限に抑えられる。 両薬剤とも漸増スケジュールが必要で、副作用には、傾眠、めまい、体重増加、頭痛、口渇、末梢性浮腫が含まれます。 プレガバリンはAANガイドラインで推奨度Aとされた唯一の薬剤であり、ガバペンチンは推奨度Bとされた。 また、NICEガイドラインでは、プレガバリンとガバペンチンはともに神経障害性疼痛の初期治療薬として推奨されています。 プレガバリン治療による患者の機能およびQOLの向上は、疼痛緩和の程度と相関している。 しかし、これらの改善は、疼痛緩和のみを介するのではなく、疼痛と睡眠障害に対する複合的な効果や、患者の機能に対する直接的な効果によってもたらされる可能性があります。 これらの抗けいれん薬の臨床的特徴を表3にまとめた。

Opioids

慢性的オピオイド使用により耐性、依存、便秘、反回頭痛になることがあります。 トラマドールはμ-受容体への親和性が低く、ノルエピネフリンとセロトニンの再取り込みを弱く阻害し、DSPN関連痛を中等度まで緩和する。 副作用としては、便秘、鎮静、吐き気などがある。 トラマドールは、多くのオピオイドよりも乱用の可能性が低いが、発作の閾値を下げる可能性もある。 FDAが承認した疼痛性DSPN治療薬であるTapentadolは、オピオイド作動薬とノルエピネフリン拮抗薬の組み合わせにより、1つの製剤で2つの作用メカニズムを持ち、DSPN患者に有効な鎮痛作用を発揮します …

NeuPSIGガイドラインでは、オピオイドは、急性神経障害性疼痛、癌による神経障害性疼痛、重度の神経障害性疼痛のエピソード増悪、および第一選択薬のいずれかを漸増する際に必要であるが、第一選択薬に反応しない患者にのみ用いるべきであるとされている … AANガイドラインでは、硫酸モルヒネ、トラマドール、オキシコドン徐放製剤は、DSPNの痛みを軽減するためにおそらく有効であると示唆されている。 超速効型フェンタニル発泡性頬錠は、糖尿病性疼痛やその他の神経障害性疼痛の患者において、ブレイクスルーペインを速やかに緩和する。

いくつかの研究では、合理的な併用療法は、単剤療法に対して著しく副作用を増加させずに効果を改善することが示されている。 例えば、ガバペンチンと長時間作用型硫酸モルヒネの併用療法は、どちらかの薬剤の単独療法よりも優れているようである。 徐放性オキシコドンはガバペンチンの鎮痛効果を高めるようであるが、低用量のオキシコドンはプレガバリンの鎮痛効果を改善しないようである。 トラマドール＋アセトアミノフェンは、ガバペンチン単剤と同等の鎮痛効果があるようである。 表4 糖尿病性末梢神経障害に対する潜在的な治療選択肢としてのオピオイド薬のまとめ

Cannabinoids

喫煙大麻はHIV関連神経障害に疼痛緩和をもたらす． しかし、大麻の粘膜スプレー（Sativex®）は、痛みを伴う多発性神経障害患者を対象とした小規模な研究では、効果がなかった。 副作用としては、頭痛、めまい、傾眠、口渇、便秘、下痢などがある。 神経障害性疼痛に対するカンナビノイドの使用は、規制や法的な障害によってさらに複雑になっている。 大麻の臨床的特徴を表5にまとめた。

チオクト酸

抗酸化物質のαリポ酸（チオクト酸）は神経障害障害の進行を防ぎ，痛みを含む神経障害の感覚症状を改善させる . すべての試験が決定的ではなく、方法論の質が低いものもあったが、メタアナリシスでは、α-リポ酸の静脈内投与は、短期的な痛みの軽減と神経伝導の改善につながることが示されている

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