第一中足骨

異所性骨形成／異所性石灰化

異所性骨化障害とは、骨が骨格以外や軟組織内に発生するもの（表 18-13C ）である。分化および成熟過程の調節障害により、前駆細胞が骨芽細胞として成長し、正常な軟骨内骨または膜骨を形成するが、異常な骨格外の部位に発生する。 散発的な異所性骨形成は、重傷や熱傷の部位、脊髄損傷後、褥瘡の部位に生じる。 進行性骨化性線維異形成症（FOP、MIM 135100）は、異所性骨形成の障害であり、自然発症または損傷部位で発症し、すべての主要関節の強直を引き起こし、運動能力を著しく制限する53、487。 骨格筋や結合組織（筋膜、腱、靭帯）の異所性骨化が進行し、下顎、首、脊椎、腰、その他の関節が動かなくなり、身体を包み込んで固定する「第二の骨格」が発達することが特徴である。 この疾患は出生時に存在することもあり、多くの場合、5歳までに症状が現れます。 FOPはまた、母趾の先天性異常（外反母趾、第一中足骨の奇形、単軟骨症）、特徴的な顔貌（細長い顔、小さな下顎、低い耳）、難聴、頭皮はげ、軽度の発達遅延を伴います488。 顕微鏡で見ると、外傷がない場合や免疫のような軽微な傷害の後に起こる先行する炎症期の後に、正常だが異所性の軟骨内骨形成が見られる。病理学的には、単球浸潤、筋線維変性、線維増殖、血管新生、軟骨形成、骨形成という段階を経て進む53 。罹患者がほとんど繁殖しないため通常散発性だが、FOPは常染色体優性遺伝として伝えられることがある。 この疾患は、主にACVR1（アクチビンA受容体1型をコードする）の特異性の高い変異（Arg206Hisに至るc.617G > A遷移）に起因する。アクチビンは、骨形成タンパク質（BMP）、インヒビン、ミュラー管阻害因子を含むTGFβスーパーファミリーのメンバーである。 ACVR1は、軟骨細胞や骨芽細胞で発現するタイプIのBMP受容体をコードしている53。 ACVR1のArg206His変異は、受容体の細胞質グリシン-セリン活性化ドメインとチロシンキナーゼドメインの接合部に存在し、SMADおよびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ伝達経路を介して、多能性間葉系幹細胞を軟骨形成経路に誘導し、（異所性の）軟骨新生骨に導く構成活性BMP type I受容体の生成につながる。 BMPsは、異所性の部位において、完全な軟骨内骨形成を促進することができる490。 FOPの臨床変異とArg206HisとArg258Ser以外のACVR1変異を持つ患者が報告されている。彼らは、FOPに脳、眼、骨髄の異常を伴う患者と、FOP変異体-母趾の異常がないか異所性骨形成がより軽度な患者に分類される。 コドン328に変異を有する患者は、古典的FOPから遅発性FOPまで重症度が異なる。ACVR1にArg201Ile変異を有する患者は、骨格外骨化の成人発症と足指が正常である。53,491 これらの患者の管理は、免疫抑制により骨格外骨化の強度を弱めることができるものの、主に対症療法と可能な限りの緩和が行われます53,492。

進行性骨異形成（POH、MIM 166350）は、局所損傷または炎症性侮辱のない幼児期に始まる脂肪組織関連真皮内骨形成（皮膚骨腫）の複数の病巣（体幹、四肢または指）により特徴づけられる53病巣は無症状または有痛である。 異所性骨化は、時間の経過とともに骨格筋や深部結合組織へと進行し、骨に取り込まれることもある。 POHは常染色体優性遺伝で、男児、女児ともに発症する。これは、通常父親から遺伝するGNAS対立遺伝子の不活性化変異に起因する。493,494 変異GNASの父親からの伝達は、母親からの伝達の場合よりも、著しい子宮内成長制限とPOHのより重い臨床症状とを伴う。 GNASの同一変異は、同じ家族の異なるメンバーにおいて、POH、偽性副甲状腺機能低下症（PHP）、偽性偽性副甲状腺機能低下症（PPHP）のいずれかとして臨床的に現れる場合がある（例えば、1bp del, 725C）；これらの障害はすべて皮下（真皮）骨化を伴う（先に述べたとおり）。 しかし、POHの患者さんは、Albright遺伝性骨異栄養症の身体的特徴を持たず、ホルモン抵抗性でもありません。 POH患者の対症療法のみが現在利用可能である。

骨格外石灰化/骨化は、多くの高カルシウム血症、高リン血症、またはジストロフィー状態（腎不全、副甲状腺機能低下症および亢進症、サルコイドーシス、がん化学療法による細胞溶解後の、皮膚脂肪壊死、皮膚筋炎、動脈硬化）ならびに特定の疾患（例えば、, 495 家族性腫瘍性石灰沈着症は、軟組織、関節周囲および時に骨における塩基性リン酸カルシウムの結晶の沈着によって特徴づけられる疾患である。 家族性腫瘍性石灰沈着症の高リン酸血症型および正常リン酸血症型が報告されている。 高リン血症型家族性腫瘍性石灰沈着症は、小児期に再発性の骨痛、広範囲かつ大規模な皮膚、関節周囲および血管のリン酸カルシウム沈着を呈し、患者によっては異所性石灰沈着が眼瞼に限局することがある；皮質過骨症、骨膜反応および大関節、特に腰および肩周辺のミネラル沈着を特徴とするX線写真。 498 臨床検査では、高リン酸血症にもかかわらず、PTH分泌が増加せず、カルシトリオールの合成および腸管カルシウム吸収が持続するため、リン酸の尿細管再吸収の増加および血清カルシトリオール値が不適切に正常または上昇することによる著しい高リン酸血症と低リン尿酸血症が認められる。 この疾患は、FGF23の作用が機能的に失われ、その結果、腎尿細管でのリン酸の再吸収が妨げられないことに起因している。 この疾患の病態生理は、低リン血性くる病や腫瘍性骨軟化症のX連鎖型および常染色体優性遺伝の鏡像であり、FGF23の産生および活性が過大であるために高リン尿症と低リン血症、くる病および骨軟化症が引き起こされるのである。 高リン血症性家族性腫瘍性石灰沈着症は、遺伝的に不均一である。 この疾患の患者では、FGF23のホモ接合性の不活性化変異（Ser71Gly；Met96Thr；Ser129Phe）が同定されている。FGF23がない場合、腎尿細管による濾過リン酸の吸収は阻害されない496。 高リン血症性家族性腫瘍カルシノーシス患者においてより一般的に検出されるのは、GALNT3（UDP-N-アセチル-α-D-ガラクトサミン：ポリペプチドN-アセチルガラクトサミン転移酵素3）の二重性機能喪失型マイクロデレステーション、スプライスサイト、ミスセンスまたはナンセンス変異（Arg162Stop、Thr272Lys、Cys574Gly、Gln592Stop）である。499 GALNT3の生成物は、N-アセチルガラクトサミンを側鎖の最初の糖とするO-グリコシル化を開始する糖転移酵素であり、このステップは、無傷で機能するFGF23の分泌に不可欠なステップである。 ゴルジ装置でFGF23がThr178でO-グリコシル化されないと、細胞内でArg179とSer180の間で急速に切断され、生物学的に不活性なアミノ末端とカルボキシル末端の断片になる。500いずれかの遺伝子変異による家族性腫瘍性カルシノーシス患者では、無傷のFGF23の血清濃度は低いか検出できないが、カルボキシル末端のFGF23濃度は上昇する。 経口リン酸塩結合剤および炭酸脱水酵素阻害剤アセタゾラミドによる治療により、血清リン酸塩またはカルシウム濃度に変化はなく、高リン尿症および異所性石灰化の再吸収が認められた501。 骨粗しょう症高リン酸血症症候群（MIM 610233）は、家族性腫瘍性石灰沈着症の臨床変種であり、FGF23またはGALNT3のいずれかの変異に起因する。症状および徴候は、家族性腫瘍性石灰沈着症のより典型的な表現型の発現に先立っている場合がある499、500 高リン血症性家族性腫瘍性石灰沈着症は、FGF23と尿細管における受容体の相互作用に必要な補因子であるα-クロトをコードするKLのホモ接合性機能喪失型変異（His193Arg）に起因していることも報告されている502。 正常リン酸血症家族性腫瘍石灰化症は、異所性石灰化に先行して必ず炎症性病変が生じることから、細胞分裂、運動、長寿を制御する1589アミノ酸からなるタンパク質SAMD9（sterile alpha motif domain-containing protein 9をコード）の不活性化変異（Arg344Stop、Lys1495Glu）によるジストロフィー型石灰化の一形態である503。 SAMD9の生成は、腫瘍壊死因子α（TNFα）およびインターフェロンγ（IFNγ）に反応し、TGFB1の発現を制御し、細胞移動、炎症、組織の石灰化に関与する転写因子EGR1（MIM 128990）の発現を制御する504

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