神経芽腫の治療にdifluoromethylornithine（DFMO）を開発

神経芽腫はMYC腫瘍遺伝子が一般的に活性化し腫瘍進行を駆動する小児腫瘍である。 高リスクの神経芽腫の子どもたちは、大量化学療法、幹細胞移植、手術、放射線療法、免疫療法などの治療を受けていますが、生存率は低いままです。 より効果的で毒性の低い治療法が求められており、臨床開発中のアプローチのひとつに、抗寄生虫薬のジフルオロメチルオルニチン（DFMO、Eflornithine）を神経芽腫治療薬として再利用することが挙げられます。 DFMOは、MYC標的遺伝子であり、真のがん遺伝子であり、ポリアミン合成の律速酵素であるオルニチン脱炭酸酵素（Odc）を不可逆的に阻害する薬剤です。 DFMOは、トリパノソーマ・ブルセイガンビエンセ脳炎（アフリカ睡眠病）の治療薬として承認されています。 しかし、ポリアミンは哺乳類の細胞増殖にも不可欠であり、MYCがポリアミン代謝のあらゆる側面を協調的に制御しているという発見は、MYCによる発がん促進をサポートするためにポリアミンが必要である可能性を示唆しています。 ポリアミン合成の先制遮断は、MYCNによって駆動される神経芽細胞腫の他の完全浸透性トランスジェニックマウスにおける腫瘍の開始を遮断するのに十分であり、このプロセスにおけるポリアミンの必要性を強調するものであった。 さらに、ポリアミン欠乏療法は、確立した神経芽腫の前臨床モデルにおいて、多くの化学療法剤との併用で、またMYCN、ALK、TP53変異などの好ましくない遺伝子特徴を持つ腫瘍においてさえ、強力な抗腫瘍活性を発揮する。 このため、小児神経芽腫を対象とした臨床試験でDFMOを試験することになりました。 現在の試験デザインでは、標準治療の終了時から低用量のDFMO単独（2,000mg/m（2）/day）、または進行した再発病変の患者に対する化学療法との高用量併用（最大9,000mg/m（2）/day）の試験が実施されています。 このレビューでは、神経芽腫に対するDFMOベースの臨床試験を将来設計するための重要な考慮事項について、ポリアミン枯渇レジメンの抗腫瘍活性の主要なメカニズムをより明確にする必要性に焦点を当てて議論する。 がん細胞内在性（主要な発がんドライバーであるMYCを標的とする）とがん細胞外在性（抗腫瘍免疫をサポートするために腫瘍微小環境を変化させる）の両方である推定DFMO活性について議論する予定である。 DFMOの活性メカニズムを理解することは、今後の臨床試験でDFMOをどのように活用するのが最適かを決定する上で非常に重要です。 このメカニズム的アプローチはまた、トランスレーショナル腫瘍モデルを用いた反復的な前臨床試験により、我々の臨床アプローチを補完するためのプラットフォームとなります。