神経回路障害と注意欠陥多動性障害との関係: A Review
要旨
前頭前野は、神経画像研究において注意欠陥多動性障害（ADHD）の領域を強調する、最も長い発達と成熟期間を必要とする脳の最上級構造である。 前頭前野の機能は非常に複雑で、線条体や視床などの皮質下構造との間に二重神経線維を介して豊富なフィードバック神経回路を形成しています。 このような微小神経回路は、大脳皮質・視床下部回路（CSTC）と呼ばれています。 CSTC回路は、柔軟な行動において重要な役割を担っている。 この回路が障害されると、行動・心理学的な症状のリスクが高まります。 ADHDは、小児疾患の中でも特に発達段階にある疾患です。 ADHDのCSTC回路の機能障害は、相同性のある症状と関連していることが報告されている。 本研究では，ADHDの症状を概観し，その影響や各回路による治療の新たな進展について考察することを目的とした
1. 背景
現在、脳領域と精神症状や機能異常の対応関係を確立し、症状の次元を特定することが神経画像技術によって可能になってきた。 前頭葉は脳の発達の最も進んだ部分として、背外側前頭前皮質（DLPFC）に位置する実行機能、腹外側前頭前皮質（VLPFC）に位置する情動症状、前帯状皮質（ACC）に位置する選択的注意、運動皮質（MC）に位置する運動制御、眼窩前頭皮質（OFC）に位置する衝動性など多くの関連研究が集まっている。
前頭葉は単独で機能することはない。 線条体、視床、大脳皮質の構造と接触繊維を介して結合し、ループ構造を確立し、全体的な機能を果たしている。 大脳皮質の神経細胞は、他の多くの神経細胞と結合して大脳皮質の神経回路を形成し、脳機能のプライミング効果を担っている。 特に、前頭前野は精神行動に重要な影響を及ぼしている。 この神経回路網は、単純な信号を複雑な信号に変換し、最終的には脳の機能と行動を調節することができます。 精神科医は、特定の神経回路上の神経伝達物質の機能を調節する薬物や治療法を用いて、患者の臨床症状に影響を与えることができるため、病気の病態生理をより深く理解することができます。 一方、ADHD患者における皮質・視床・皮質（CSTC）回路の異常を示す証拠が蓄積されており、このことは研究を有意義かつ予測可能なものにしている
2 ADHDとCSTC回路の神経ネットワーク接続
CSTC回路は「下流」への情報伝達を仲介して大脳皮質から離れ、その間、皮質はフィードバックを得て情報の処理方法を決定している。 神経情報は前頭前野から線条体へ、さらに視床から線条体へ投射される。 視床は大脳皮質の特定の領域とだけ局所的な相互作用を生じます。 線条体を通過した神経回路は、線条体から視床に出た部分とシナプス結合し、最終的に前頭前野の初期領域に戻ることができる。時には、元の錐体細胞に戻ることもある . 脳幹節の神経伝達物質は、視床、線条体、前頭前野に投射され、これら3つの領域で視床の信号出力を抑制しているのです。 CSTC回路は、大脳皮質の神経インパルスがフィードバック制御によって各脳領域の神経構造を調整するだけでなく、異なる脳領域で様々な異なる機能活動を調整していることを理解するのに役立つ。 ある脳領域が必ずしもある機能だけを調節しているわけではなく、またある機能が必ずしもある特定の脳領域だけから影響を受けているわけでもない 。 しかし、脳の局所的な領域や分割という見方は、機能的な神経画像の検討や患者の具体的な症状を相対的に理解する上で有益である。 錐体細胞は大脳皮質の神経回路に関与しているため、何らかの薬や物理療法を受けるとこの錐体細胞の神経伝達物質が影響を受け、直接この神経細胞の機能に影響を与え、その後大きな診断・治療効果をもたらすことになります . したがって、これらのニューロンの活動を制御する条件や因子を理解することは、明らかに重要である。 トラクトグラフィーの技術は、ADHDの線条体と前頭葉の間の異常で非対称な接続を示しています。 ADHDでは、前頭前野、線条体、視床の著しい減少が、広範な構造的・機能的異常を伴い、注意と実行機能が著しく損なわれている 。 ADHD、トゥレット症候群（TS）、強迫性障害（OCD）、トリコチロマニアなどの一般的な強迫性スペクトラム障害は、CSTCの画像的特徴によって定義されています。 反応抑制や制御障害などの認知行動症状は、CSTC回路の変化と関連することが証明されており、臨床診断のための創造的な画像診断法を提供するものである。 これまでの研究で、ADHDに中枢神経刺激剤を使用すると、CSTC回路の運動皮質と皮質下の機能的結合が正常で、持続的な注意と認知が改善することが示されている.
最近では、研究価値の高いCSTCの5つの回路がまとめられている. 本総説では、これら5つの回路とADHDの関係を中心に議論した。 結果
3.1. 背外側前頭前皮質（DLPFCSTC）回路とADHDの関係
DLPFCSTC回路は持続的な注意と問題解決の調節に関与している。 持続的注意回路や実行機能回路とも呼ばれる。 DLPFCSTC回路の神経インパルスはDLPFCで発生し、線条体の上尾状核に投射し、視床に広がり、最後に図1（a）に示すDLPFCに戻る。 この回路は、実行機能の調節、問題解決、目標発現や維持などの認知機能、異なる課題に対する注意の配分などを媒介する。 DLPFCの活性化不足や非効率的なネットワークは、課題の完了を困難にし、混乱を招き、脳の働きの維持に失敗する可能性がある。 ワーキングメモリと問題解決能力を評価するためのn-backテストを用いて、機能的近赤外分光法（fNIRS）は、左DLPFCの活動が有意に増加していることを示した。 6781>
この回路の研究では、1H-MRSにより、右DLPFCのN-acetylaspartate/creatine（NAA/Cr）値がADHDの学習障害と正の相関、左DLPFCのNAA/Cr値が朝の行動と負の相関を示すことが実証された。 ADHDの大脳半球間のDLPFCの神経代謝は、異なるADHDの症状と相関し、それぞれの半球が特別な実行機能を制御していることが示唆された。 ADHD者は対照群に比べ、線条体のグルタミン酸-グルタミン-GABA（Glx）、Cr、NAA、DLPFCのCrの濃度が有意に低いことが示された。 さらに，線条体下部のグルタミン酸とグルタミンがADHDの神経代謝の調節に重要な役割を持つことが示唆された。 Glxは未治療のADHD患者の不注意症状がより重いことと有意に関連する，.
3.2. VLPFCSTC回路とADHDの関係＜247＞＜8277＞VLPFCSTC回路は感情回路とも呼ばれ、感情処理に関与している。 VLPFCSTCの信号はVLPFCから出発して線条体の側坐核に投射され、視床に達し、最後に図1（b）に示すVLPFCに戻される。 この回路は感情のコントロールに関係し、活性化の欠如は不安、抑うつ、恐怖に関与する。 機能的磁気共鳴画像法（fMRI）を用いると、肯定的な情動体験は、刺激の規範的な価数評価を追跡するVMPFCを活性化することができます。 VMPFCの信号の増加は、より肯定的な価値評価と関連している。 このことは、VMPFCが、外的報酬だけでなく、情動刺激の価値も追跡する情動価値信号をコード化していることを示唆している。 VMPFCSTC回路の障害は報酬メカニズムの感受性に関係するため、この回路はうつ病に対する脳深部刺激（DBS）の治療標的領域となっている。
VLPFCに先天性の奇形を持つ人は、ADHDに似た特異的症状：自己中心的、共感の欠如、権威に対する尊敬の欠如、道徳的判断力の低下、フラストレーション耐性低下、多くのアパシー症状、などを示す 。 ADHDの回路の研究では、1H-MRSは、ADHD症状の重症度が、右VMPFCのミオイノシトール/クレアチン（ML/Cr）と負の相関、左皮質下線状体部のコリン/クレアチン（Cho/Cr）と正の相関、左被殻のグルタミン酸-グルタミン-ギャバ/クレアミン（Glx/Cr）と負の相関が確認された。 これらの結果は、神経細胞の代謝速度が著しく低下し、重篤な症状を引き起こしやすいという回路上の異常が広く存在することを示している。 VMPFCは情動反応と反応抑制に関連しており、fMRIを用いた情動ストループ課題のデザインは、VMPFCの機能不全がADHDの破壊的行動障害の症状に関連しているという欠陥を反映している。 その結果、ADHD患者はより破壊的な行動とcallous-unemotional traits .
3.3 を持っているだろう。 前帯状皮質視床皮質（ACCSTC）回路とADHDの関係
ACCSTC回路は選択的注意回路としても知られ、感情の調節と選択的注意を担っている。 この回路の信号はACCから発生し、下線条体に投射され、視床に達し、最後に図1（c）に示すようにACCに戻る。 この回路が十分に活性化されないと（あるいは効率が悪くなると）、細かいことに気が回らない、うっかりミスをする、人の話を聞かない、物をよくなくす、気が散る、忘れやすいなどの一連の症状を引き起こすことになる。 回路仲介は、皮質および皮質下領域の機能ネットワークを通じて、選択的注意、制御能力、およびそれらの相互作用の調整に影響を与える。 ストループテストは通常ACCを活性化するが，ADHD患者では活性化できず，右ACCの厚さは症状の多様性と負の相関がある． この回路は、エラー検出、作動、抑制制御を損なわせる。 この抑制の障害を補うために、これらの患者はGo/NoGo課題を行う際に、通常の状態では選択的注意を担っていない他の領域を活性化し、効率が落ち、速度が遅くなり、ミスが多くなることを示す。 ADHDのACC灰白質体積の減少は選択的注意の欠損と有意に関連している.
3.4. 運動皮質視床皮質（MCSTC）回路とADHDの関係
MCは運動活動の調節に重要な役割を担っている。 MCは一次運動野（M1）と運動前野（PMC）、補足運動野（SMA）などの二次運動野に分類される。 MCSTC回路は多動性回路とも呼ばれ、運動と関連している。 この回路は、多動や精神運動性の興奮や遅滞などの運動活性を媒介する。 この回路の信号は、MCから発生し、プタメン（別の言い方では外側レンズ核）に投射され、視床に達し、その後、図1（d）に示すように、MCに戻される。 健常者では、ジェスチャーを実行すると、fNIRS（functional near-infrared spectroscopy）において、観察運動野に関して、安静時よりMCの活動が高くなることが報告されている。 MCの運動神経ネットワークの活性化は、運動量と正の相関があった。 視運動多様性では左腹部PMCが活性化し、不一致の視運動では右PMCが活性化する。 SMAの陽極経頭蓋直流刺激（ATDCS）は、参加者の停止効率と停止速度の改善と正の相関がある .
ADHDの活動性の共通症状は、そわそわする、席を立つ、どこでも走る/登る、目的なく常に遊ぶ、トラブルがある、など。fMRIは、ADHDの神経活性化の範囲が左M1、両側PMC、SMAで減少することを示している .また、ADHDの神経活性化の範囲が、左M1、両側PMC、SMAで減少することを示している。 さらに、3D MPRAGE（Magnetization prepared rapid gradient echo）MRIでは、PMCの皮質面積がADHDの多動性の重症度と負の相関を示すことが明らかになった。 ADHDにおける衝動的行動と眼窩前頭皮質視床下部（OFCSTC）回路の関係
OFCSTC回路は衝動性/衝動性関連回路と呼ばれ，衝動的行動を制御している． この回路の神経線維はOFCから発生し、下尾状核に投射され、視床に達し、最後に図1（e）に示すOFCに戻る。 この回路が不活性化すると、衝動的な制御が困難になり、感情処理障害が引き起こされる。 OFC機能障害の重症度と衝動的行動や強迫行為の重症度には重要な相関がある． fMRIスキャンでは、Go/NoGo課題の処理下で、高リスク行動傾向の右OFCの活性化が低下していることが示された 。 さらに、fMRIは、右外側OFCの活性化が負の緊急性を通じて感情ベースのリスクテイクに関連していることも示し、感情ベースのリスクコントロール能力に関連するリスクを反映していることを明らかにした . 薬物乱用者の衝動制御障害に関する研究では、安静時fMRIスキャンにおいて、両側内側OFCと左背側線条体の領域均質性（ReHo）が減少することが示された …。 OFCと背側線条体の補完機能が認められたが、腹側線条体は効果・報酬処理領域から強い神経支配を受けており、強迫行為の生成に重要な情報を統合する態勢が整っている …
衝動的行動や衝動的選択は，覚せい剤の治療標的であるOFC領域におけるドーパミンやアドレナリン神経伝達物質の伝達機能に関連していると考えられる。 ADHDの衝動的な症状である多弁，考えずに割り込む，ぼける，順番を待つ気がないなどは，この回路と関連している。 構造的共分散ネットワーク（SCN）により、ADHDの右外側OFCでは灰白質体積が有意に減少していることが明らかになった。 さらに、ADHDの左外側OFCにおける機能的結合の減少は、重度の抑うつ症状と関連している 。 これらの観察から、両側のOFCは、衝動的な制御と感情処理の充電という異なる機能を持っていることが示された。 ADHDとOCDには同じ回路機能障害があり，このことがADHDとOCDの高い併存率を説明しているのかもしれない。 結論
4.1. CSTC回路ごとのADHD治療の新たな進展＜247＞＜5309＞4.1.1. 薬物療法（PT）
ADHDに対しては，ドーパミン（DA），ノルアドレナリン（NE）受容体の活性化レベルを高めることを目的とした薬剤（メチルフェニデート，アトモキセチン）が広く使用されてきた。 DLPFCSTC回路とVLPFCSTC回路にPTを投与した研究では、治療歴のないADHDと比較して、DLPFCSTC回路で刺激剤を投与した場合の1H-MRS処理に差は見られなかった。 一方、治療歴のないADHD患者では、線条体Glxの低さが不注意の症状の重症度と有意に関連しており、Glxレベルの差は覚せい剤の使用によるものではなかった . NIRSは、ADHDの両側DLPFCでレンダリングされた酸素化ヘモグロビン濃度が、連続的パフォーマンス課題（CPT）実施時に対照群に比べ上昇しないことを示している。 アトモキセチン服用後、右DLPFCは明らかに活性化され、ADHDの子どもたちの持続的な注意の強化につながった。 服用前、CPT実施中のVLPFCにおける酸素化ヘモグロビン（oxy-Hb）濃度は、対照群に比べ有意に減少していた。 しかし、この有意差はアトモキセチン服用後に消失したことから、アトモキセチンはADHD患者の感情調節のためにVLPFCを活性化させることが可能であることが示唆された。 また、メチルフェニデートは停止信号課題を行う際にもVLPFCの機能を活性化することができ、アトモキセチンよりもさらに強い。
ACCSTC回路に対する薬の研究では、メチルフェニデートで治療したADHD患者のACCグルタミン酸-グルタミン-ギャバ-ミオイノシトール (Glx/ML) が、PTを行わない患者よりも著しく低いことが1H-MSによって明らかにされた。 中枢刺激薬はADHD患者にACCを活性化させ，それによって感情調節や選択的注意を妨げることができる。
メチルフェニデートとアトモキセチンがSMAを活性化することを示した報告はわずかであり，刺激薬はMCSTC回路の異常機能ではまれな役割を持ち，ADHDの多動回路では比較的限定されていることが示唆される。
刺激薬はOFCSTC回路に影響を与える乱用を誘発するかもしれない。 衝動的な制御は覚せい剤の乱用と関連しており、ADHDの治療に貢献する。 アトモキセチンはOFCSTC回路のNE濃度を直接阻害するため、同部位のドーパミンの機能を低下させ、側坐核にはNEニューロンが少ないため、同部位のNEとDAが増加する。これが、メチルフェニデートと異なり、アトモキセチンが覚せい剤の乱用を誘発しやすい主な理由である
4.1.2. 非薬物療法（NPT）
NPTはADHDの皮質・皮質下機能を改善し正常化することも報告されている 。 経頭蓋直流刺激法（tDCS）は、一定かつ低強度の直流電流により大脳皮質ニューロンの活動を調節する非侵襲的技術である。 ADHD患者に対するカソード経頭蓋直流刺激法（CTDCS）は、事前能力反応抑制における抑制性制御、事前能力実行機能における視覚的注意および視覚的・言語的ワーキングメモリを改善するためのGo/NoGoタスクや視覚的注意テストなどの神経心理学的能力を有意に改善することが可能である。 TDCSは、より効率的な処理速度、刺激の検出能力の向上、進行中のミッションの切り替え能力の向上と関連することが可能です。 DLPFCSTC回路におけるTDCSは、ADHDの持続的注意と実行機能治療に有益な治療法である可能性がある
ADHDの治療法としてtDCSが報告されていないが、他の参加者ではtDCSの効果が報告されている。 VMPFCとMCのpre-SMAのATDCSは、参加者の抑制的制御を改善し、停止効率と停止速度を加速させた。 また、pre-SMAの活性化が高いほど、停止速度が速くなることが示された。 カソードtDCSはM1興奮性を低下させ、パフォーマンススピードを向上させる。 CTDCSとATDCSはともに左背部ACCを活性化し、参加者の持久力と衝動性を刺激したときに強化することができる。 ACCへの治療は、感情を安定させ、注意を調整することができる。 CTDCSは、M1の興奮性を低下させ、運動パフォーマンスの速度を低下させる。 一方、PMCへのnavigated transcranial magnetic stimulation (NTMS)は、運動機能を改善するために興奮性を維持することができる。 TDCSは、VMPFC（情動）、ACC（選択的注意）、MCのM1およびSMA（行動）に対して治療効果を発揮することが示された。 ADHDの特定の症状をターゲットにした戦略として可能性がある。 TDCSはOFCの安静時血流を減少させ、リスクテイク行動と負の相関がある。 OFCのTDCSはADHD患者の衝動性，新規性探求，リスクテイク行動には影響を及ぼさないが，OCD患者の新規刺激に対するリスク抵抗や回避行動には有益である可能性がある。 脳深部刺激療法（DBS）は、神経損傷の治療において、立体的な脳外科手術に代わる治療法として応用されている。 DBSは可逆的機能的神経ブロックの損傷効果に類似した高周波の電気的シミュレーションを作成する。 DBSは、線条体や視床をターゲットとして、CSTC回路を横断する神経軸索線維ネットワークを活性化することにより、臨床的効果を得ることができる。 ADHD、OCD、TSは同じ神経回路機能障害を発症基盤とし、OCDやTSに対するDBSが報告されている。 精神療法、認知行動療法、薬物療法などの単一療法や併用療法が無効な場合、重篤な行動障害を伴う難治性ADHDのTSやOCDの併存に対してDBSを適用することが可能である。 DBSは、内果球、外果球、内側視床に焦点を当て、ADHD症状の難治性精神行動を有意に改善することが分かっています。 側坐核線維は、ADHDの意欲と行動のネットワークと接し、情動体験から行動へのフィードバックに重要な役割を担っています。 したがって、報酬動機づけ行動、ストレス関連行動、物質依存は、側坐核のDBSによって改善される可能性があります。 OFCSTCの視床と腹側線条体領域へのDBSは、強迫の症状を大幅に軽減することができる. ADHDの症状は、脳の特定部位の成熟により、自然に緩和される。 したがって、DBS治療はADHDに何らかの重篤な症状や併存疾患がある場合にのみ、治療法として慎重に用いるべきである。
補足事項
視点：ADHDのCSTC回路に関する最近の研究は上記の通りであるが、治療前後のADHDの非侵襲的画像制御に関する調査や系統的な総括報告は少ない。 限られた領域の大脳機能に関する報告もあり，ADHDの大脳機能の特徴を十分に反映できていない。 さらに，限られたサンプル，薬と組み合わせた総体的な疾患の存在，その他の交絡因子によっても結果の信頼性が損なわれている。 研究の深化により、ADHDの回路の異常が徐々に解明されていくことでしょう。 特定のCSTC回路における神経伝達物質とその受容体の異常は、神経回路の機能障害に重要な役割を果たす。
利害関係
著者らは、利害関係がないことを宣言する。
謝辞
著者らは、この論文に関する議論を行ったWang Xiaojing, Du Yasong, and Peng Daihui、論文の以前のバージョンにコメントをくれたLi Guohaiに感謝する。 本研究は，上海市保健家族計画委員会児童精神医学重点専門プロジェクト（ZK2015B01），上海市長寧区保健家族計画委員会児童精神医学重点専門プロジェクト（CN2015001）の支援を受けている
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